IC à fraction d’éjection préservée : la victoire échappe une nouvelle fois au sacubitril/valsartan malgré des signaux favorables

Virtuel -- Encore une fois, une étude manque l’occasion de prouver que les patients ayant une insuffisance cardiaque (IC) à fraction d’éjection préservée (FEP) [HFpFE]  peuvent espérer aller mieux avec le traitement par le sacubitril/valsartan (Entresto®, Novartis) comparé aux autres inhibiteurs du système rénine angiotensine (ISRA).

Dans l’étude PARALLAX[1], qui a comparé le sacubitril/valsartan à un traitement médical standard (TMS) incluant éventuellement IEC ou ARA2, les patients recevant la nouvelle thérapeutique ont eu incontestablement une diminution rapide de leur taux de NT-pro-BNP mais pas d’amélioration de la distance du test de marche 6 minutes effectué après 24 semaines. Il s’agissait des deux critères primaires de l’étude.

Le Sacubitril/Valsartan n’est pas non plus parvenu à diminuer les symptômes ou offrir une meilleure qualité de vie comparé à l’ISRA ou vis-à-vis du placebo, rapporte le Dr Burkert Pieske (Charité University Medicine and German Heart Center, Berlin, Allemagne) lors du Congrès 2020 virtuel de l’European Society of Cardiology, (ESC) qui remplaçait la traditionnelle réunion annuelle en raison de la pandémie Covid-19.

Du positif en analyse post-hoc

Cependant, il y aurait quelques signaux positifs avec le traitement par sacubitril/valsartan, seul traitement inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine/néprilysine (ARNI) actuellement agréé, si l’on en croit les analyses post hoc moins formelles. Celles-ci ont montré en effet une diminution significative des hospitalisations pour IC, c’est aussi le cas pour l’association décès d’origine cardiaque et hospitalisations pour IC.

Le traitement sacubitril/valsartan aurait aussi un effet protecteur rénal comparé à la thérapeutique usuelle, il ralentit la diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (eDFG).

Le Dr Pieske reconnait que les résultats post hoc sont plus en faveur de la sécurité de l’ARNI que de son efficacité, il commente pour theheart.org/Medscape Cardiology « On ne peut pas considérer cela comme un réel bénéfice. C’est un signal qui va dans une bonne direction : sacubitril/valsartan n’est pas délétère chez ce type de patients.»

Le détail de l’étude

L’étude PARALLAX a randomisé 2566 patients ayant une IC avec un stade fonctionnel 3 ou 4 de la NYHA (New York Health Association), vers une cohorte qui recevait le sacubitril/valsartan ou Traitement Médical Standard (TMS) c’est-à-dire soit énalapril 10mg deux fois par jour (chez ceux qui prenaient auparavant un IEC) soit valsartan 160mg deux fois/j (s’ils prenaient un ARA2 pour une HTA) soit un comprimé de placebo 2 fois/j (s’ils n’avaient pas d’ISRA)

Tous les patients avaient des diurétiques et 84% des bêtabloquants. Les patients devaient pour être inclus, avoir un taux de NT-pro-BNP augmenté et des critères échographiques soit de remodelage ventriculaire gauche soit une hypertrophie auriculaire gauche.

Le taux du biomarqueur a diminué de 16% (P<0,0001) à la 12ème semaine par rapport au niveau initial dans le groupe sacubitril/valsartan vs TMS mais cette différence est devenue non statistiquement significative entre les 12ème et 24ème semaines.

Il en a été de même pour le score évaluant la qualité de la vie (Kansas City Cardiomyopathie Questionnaire)

Le test de marche 6 minutes a évolué favorablement à la 24ème semaine dans les deux cohortes : majoration de la distance de 9,7m dans le groupe sacubitril/valsartan et 12,2m pour le groupe TMS.

Le débit de filtration glomérulaire estimé a diminué de 1,47mL/mn/1,73m² au 6ème mois pour le sacubitril/valsartan et de 2,57mL/mn/1,73m² pour TMS, la différence ajustée est de 1,10 (IC 95% :0,02-1,99) statistiquement significative P=0,0158.

Tableau 1. HR (IC : 95%) des résultats cliniques, du sacubitril / valsartan versus Traitement Médical Standard, dans l’analyse post hoc des critères de sécurité.

Critères secondaires

HR (IC: 95%)

P valeur

Hospitalisations pour Insuffisance cardiaque

0,49 (0,30 à 0,81)

0,005

Décès cardiaques ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

0,64 (0,42 - 0,97)

0,034

Le signal des peptides natriurétiques

La diminution transitoire du NT-pro-BNP grâce au sacubitril/valsartan dans cette étude n’est pas un argument suffisant pour recommander ce traitement dans l’HFpEF. Cependant  «Nous n’avons pas de traitement spécifique pour celle-ci après des années et des années de recherche, je pense que nous devons prendre en considération tous les types d’informations » déclare le Dr Pieske.

Il est nécessaire de mettre l’accent sur « La diminution manifeste et significative du NT-pro-BNP, marqueur reconnu de la sévérité et du pronostic de de l’insuffisance cardiaque »

La diminution du peptide natriurétique dans PARALLAX est indépendante de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) initiale. A peine la moitié des patients avaient une FEVG de à plus de 50%, chez les autres la FEVG était entre >40% et 49%, définissant pour l’ESC l’insuffisance cardiaque HFpEF ou à fraction d’éjection intermédiaire (HFmrEF) respectivement.

PARALLAX confirme l’étude PARAGON-HF présentée à l’ESC 2019

PARALLAX, tout comme la précédente étude PARAGON-HF, sont des défis à l’attente universelle pour trouver un médicament avalisé par des essais randomisés qui soit efficace, sûr, prolongerait la survie des patients ayant une HFpEF. Ceux-ci reçoivent habituellement les traitements indiqués dans l’IC à fraction d’éjection diminuée (HFrEF) tels les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2, des bêtabloquants, des antagonistes de l’aldostérone et quelques fois le Sacubitril/Valsartan.

Dans PARAGON-HF, présentée l’année dernière au congrès de l’ESC, le risque d’hospitalisation pour IC ou décès cardiovasculaires était réduit de 13% chez les patients qui recevaient le sacubitril/valsartan comparés à ceux traités par valsartan, un des critères primaires qui manquait de très peu le seuil de significativité (P=0,059). La classe fonctionnelle (NYHA) était aussi significativement améliorée avec le nouveau traitement.

PARAGON-HR avait inclus les patients ayant une FEVG >= 45%, PARALLAX a recruté ceux avec FEVG>40%. Le Dr Pieske considère qu’il s’agit de la principale différence entre les populations des deux essais.

Les résultats de PARALLAX sont globalement superposables à ceux de PARAGON-HF, remarque le Dr Pieske « Et apportent des arguments positifs pour le Sacubitril/Valsartan chez les patients ayant une HFpEF et HFmrEF »

Les effets favorables sur la clinique et la fonction rénale, mis en évidence dans l’analyse post hoc « sont importants car les décès d’origine cardiaque sont en majorité le fait de l’insuffisance cardiaque et de la détérioration de la fonction rénale. Toutes les deux ont été affectées positivement par le Sacubitril/Valsartan » remarque le docteur Rudolf A. De Boer (University of Groningen, the Netherlands),  invité à commenter la présentation.

« Globalement, je crois que ces résultats valident PARAGON-HF » confirme le Dr De Boer « Je pense que si on a l’intention d’utiliser les ISRA pour une HFpEF ou HFmrEF, le Sacubitril/Valsartan s’avèrerait supérieur ».

 
Je pense que si on a l’intention d’utiliser les ISRA pour une HFpEF ou HFmrEF, le sacubitril/valsartan s’avèrerait supérieur  Dr Rudolf A. De Boer
 

La compagnie Novartis a annoncé que la FDA en juin avait consenti à majorer l’indication du sacubitril/valsartan aux patients ayant une HFpEF.

PARALLAX est sponsorisé par Novartis. Le Dr Pieske a reçu des honoraires personnels et institutionnels de Novartis pour le comité de pilotage, le conseil consultatif et les activités deorateur et des honoraires pour prendre la parole ou siéger à un comité de pilotage de Bayer Healthcare, Merck, Medscape, Daiichi-Sankyo, Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca. L'institution De Boer a reçu des subventions et / ou des honoraires d'AstraZeneca, Abbott, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Novo Nordisk et Roche, et il a reçu des honoraires de conférencier d'Abbott, AstraZeneca, Novartis et Roche.

 

L'article Victory in HFpEF Again Evades Sacubitril/Valsartan Despite Hopeful Signals  a été publié initialement sur Medscape.com. Traduit par le Dr Jean-Pierre Usdin

 

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