Cardiomyopathie hypertrophique obstructive: le mavacamten améliore la fonction cardiaque et les symptômes dans EXPLORER

Stéphanie Lavaud

30 août 2020

Virtuel – Présentée en session hot line lors de l’édition virtuelle de l’ESC 2020 et publiée simultanément dans le Lancet, l’étude de phase III EXPLORER-HCM montre que le mavacamten, un inhibiteur allostérique de la myosine cardiaque, améliore la fonction cardiaque et les symptômes des patients souffrant de cardiomyopathie hypertrophique (HCM) obstructive [1].» Un beau succès pour ce premier médicament d’une nouvelle classe thérapeutique qui s’est vu attribué un statut de ‘breakthroug therapy’ par la FDA le mois dernier.

« Les résultats de cette étude-pivot soutiennent l’intérêt d’avoir un traitement spécifique de la HCM obstructive qui soigne la cause plutôt que gérer uniquement les symptômes », a déclaré le principal investigateur Iacopo Olivotto (Hôpital universitaire de Careggi, Florence, Italie). Des résultats majeurs pour les patients et « pour la communauté scientifique et les cliniciens qui cherchent à comprendre et à traiter depuis 60 ans la cardiomyopathie hypertrophique » a-t-il ajouté lors de la présentation en conférence de presse.

Une maladie génétique fréquente…

La cardiomyopathie hypertrophique est une maladie du muscle cardiaque décrite depuis la fin des années 50 avec comme principale caractéristique une hypertrophie du ventricule gauche et plus particulièrement du septum. On parle de CMH obstructive lorsque l’épaississement au niveau du septum est très important et par conséquent gêne l’éjection du sang du ventricule gauche vers l’aorte (générant des turbulences à ce niveau appelées gradient d’obstruction ou LVOT en anglais). C’est la plus fréquente des maladies cardiaques d’origine génétique – des mutations ont notamment été identifiées dans des gènes codants pour les protéines du sarcomère. Elle concerne environ 1 personne sur 500 et certains patients sont parfaitement asymptomatiques quand d’autres rapportent une dyspnée notamment lorsqu’ils réalisent un effort, ou une douleur thoracique ou bien encore des sensations de palpitations. Il est aussi observé des malaises avec parfois perte de connaissance.

…mais orpheline de traitements

Les traitements médicaux actuellement disponibles – bêta-bloquants et inhibiteurs des canaux calciques non­dihydro­pyridines et disopyramide – visent les symptômes et non les causes qui sous-tendent la maladie. Non spécifiques, ces agents ont souvent une efficacité modeste ou sont limités par leurs effets indésirables.

Les autres options, la myectomie et l’ablation alcoolique septale, sont, elles, efficaces mais non sans comporter les risques inhérents aux procédures invasives. Elles requièrent de plus une expertise spécifique qui n’est pas toujours possible.

« La MCH est, à de nombreux points de vue, une maladie orpheline et développer un traitement spécifique correspond à un besoin non comblé » considère le Pr Olivotto.

A ce titre, le mavacamten se présente comme un traitement très prometteur car il cible directement la physiopathologie sous-jacente à la HCM. En inhibant spécifiquement la myosine cardiaque, il interrompt la formation excessive de ponts entre microfilaments d’actine et de myosine. De fait, il est susceptible de restaurer la fonction normale du cœur comme l’ont montré des études préliminaires comme PIONEER-HCM.

Etude de phase 3 portant sur 251 patients

C’est dans ce contexte qu’intervient EXPLORER-HCM, une étude pivot, de phase 3, randomisée, contrôlée contre placebo destinée à évaluer la sécurité et l’efficacité du mavacamten dans la HCM obstructive symptomatique. « La plus vaste étude randomisée menée dans le champ de la HCM » indique l’investigateur.

Au total, 251 patients issus de 68 sites au sein de 13 pays souffrant de HCM obstructive symptomatique (58,5 ans, 41% de femmes) ont reçu une dose quotidienne de mavacamten ou de placebo pendant 30 semaines. Pour être inclus dans l’étude, ils devaient présenter un gradient d’obstruction (LVOT) ≥ 50 mmHg et être de classe NYHA II-III.

 « L’étude est un vrai succès, le groupe de patients traités par mavacamten a atteint de façon significative tous les critères de l’étude par rapport au placebo, a indiqué le Pr Olivotto en préambule de la présentation des résultats à proprement parlé.

A la semaine 30, 45 (36,6%) patients sous mavacamten ont atteint le critère primaire contre 22 (17,2%) sous placebo (p=0,0005). Sachant que le critère primaire portait sur l’efficacité du mavacamten à la semaine 30 sur les symptômes et la fonction cardiaque par comparaison avec le placebo et qu’il était atteint si le traitement entrainait :

-        soit une amélioration ≥ 1,5 mL/kg/min du pic de consommation d’oxygène et une réduction ≥ 1 du score de New York Heart Association (NYHA)

-        soit une amélioration ≥ 3,0 mL/kg/min du pic de consommation d’oxygène et aucune aggravation du score NYHA. 

Outre le critère primaire, tous les critères secondaires ont été améliorés significativement sous mavacamten comparé au placebo (tous p<0,0006), avec une amélioration de la capacité à l’exercice et des symptômes évalués tant par les cliniciens (amélioration de la classe NYHA :19,4%, [IC95% : 8,7 à 30,1; p=0,0005]) que par les patients eux-mêmes (p<0·0001), ainsi qu’une réduction du gradient d’obstruction post-exercice (– 36  mmHg ; [ IC95% : – 43,2 à –28,1; p<0,0001]).

De plus, « une réponse complète, définie par une réduction de tous les gradients à moins de 30 mm Hg et une amélioration de la classe NYHA de façon à recouvrir une classe I, a été obtenue chez 27% des patients traités par mavacamten et moins de 1% des patients sous placebo, démontrant que le mavacamten pourrait être capable d’entrainer un soulagement marqué des symptômes et de l’obstruction ventriculaire gauche » écrivent les auteurs dans la publication du Lancet[1].

Bien toléré

« Résultat d’importance pour un premier médicament d’une classe thérapeutique, la sécurité et la tolérance sous mavacamten ont été similaires à celles sous placebo » précise l’investigateur.

Dans le détail, 11 effets indésirables sérieux ont été rapportés chez 8,1% des patients sous mavacamten contre 20 évènements chez 8,6% des patients sous placebo.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 4 patients traités par mavacamten (2 fibrillations atriales, 2 cardiomyopathies de stress), et 4 dans le groupe placebo (3 fibrillations atriales, 1 fibrillation atriale et insuffisance cardiaque congestive).

Le Pr Olivotto a conclu : « l’ensemble et la consistance des résultats montrent le bénéfice d’un traitement par mavacamten comparé au placebo chez des patients sous traitements classiques de HCM. Ce médicament innovant est susceptible de combler le manque dans le traitement de cette pathologie grave comme l’a montré l’attribution par la FDA d’un statut de « médicament exceptionnel (breakthrough therapy) [en juillet 2020, NDLR]. ».

A la question de savoir dans quelle mesure ce médicament va permettre d’éviter ou de remplacer une intervention plus invasive comme la chirurgie ou l’alcoolisation septale, le Pr Olivotto a répondu que la réponse serait probablement donnée par l’étude VALOR-HCM . Cette étude en cours d’inclusion va effectivement étudier la façon dont le mavacamten peut agir sur l’évolution de la maladie chez des patients candidats à une réduction septale (chirurgicale ou non) et réfractaires aux traitements actuellement disponibles.

Une potentielle grande avancée dans le champ des myocardiopathies héréditaires

Dans un éditorial accompagnant la parution de l’étude dans le Lancet[2], les auteurs soulignent que « l’effet du mavacamten sur le gradient d’obstruction est d’autant plus notable que la grande majorité des patients (92%) de l’étude prenaient des bêta-bloquants ou des inhibiteurs des canaux calciques qui réduisent ce gradient. De plus, ajoutent-ils, il est bien établi que les bêta-bloquants émoussent la réponse cardiaque à l’exercice et affectent négativement le pVO2 – qui était comprise dans le critère primaire ». Enthousiastes, ils terminent leur commentaire en affirmant qu’« à condition que la molécule fasse ses preuves sur le long terme et sur des populations plus vastes et plus diverses, le mavacamten pourrait vraiment constituer les prémices du traitement de la HCM ».

« Et si, en plus il montrait un effet sur l’évolution de la maladie des plus jeunes, alors cela représenterait une grande avancée dans le champ des cardiomyopathies héréditaires » considèrent-ils.

 

 

L’étude a été financée par MyoKardia. Le Dr Olivotto a reçu des bourses de recherche de MyoKardia, Cytokinetics, Sanofi-Genzyme, Shire-Takeda, Menarini International, Amicus. Il appartient au conseil scientifique de MyoKardia, Cytokinetics, Sanofi-Genzyme, Shire-Takeda.

 

 

 

 

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