Cas clinique : douleur thoracique avec fièvre chez un enfant

Dr Agnes Reschke, Dr Liora Schultz, Dr Catherine Aftandilian, Dr Norman Lacayo

Auteurs et déclarations

13 août 2020

Discussion

La cytométrie des cellules du liquide pleural a confirmé la présence de population de cellules T anormales (lymphoblastes). Un myélogramme, une biopsie de la lésion et une ponction lombaire ont été réalisés afin de déterminer le stade de la leucémie lymphoblastique à cellule T (confirmée par la présence de plus de 20 % de blases dans la moelle osseuse).

La présence de masses médiatisnales antérieures peut passer inaperçue en dépit d’un examen clinique rigoureux, en particulier lorsque la présentation clinique est compliquée par l’existence d’une fièvre et d’une toux pendant la période des infections virales hivernales. La persistance et l’aggravation de signes cliniques en dépit d’un traitement antibiotique doit faire suspecter un diagnostic de malignité et inciter à réaliser d’autres examens d’imagerie. Bien que les diagnostics différentiels des masses antérieures médiatisnales chez les enfants soient nombreux, la présence de cellules malignes dans le liquide pleural oriente vers un diagnostic de leucémie ou de lymphome lymphoblastique à cellules T. Le lymphome de Hodgkin représente l’un des diagnostics différentiels, mais dans ce cas il n’existe pas de cellules tumorales dans le liquide pleural car les cellules circulantes sont rares. Le diagnostic est établi par biopsie d’un ganglion ou de la tumeur, ou par analyse anatomopathologique de la pièce en post-exérèse.

Du fait de la présence de tâches « café au lait » hypo et hyper-pigmentées et de lentigines axillaires, le patient a été adressé à un centre de référence en génétique pour évaluation. Il avait déjà reçu un avis à l’âge de 7 mois et, à ce moment-là, la recherche de mutations du gène NF1 et du gène SPRED1 étaient négatives : le diagnostic de neurofibromatose de type 1 et de syndrome de Legius avaient été écartés. Une IRM avait été effectuée pendant les premiers mois de vie et elle s’était révélée normale. L’enfant avait aussi été suivi par un dermatologue pédiatrique pour ses lésions cutanées qui avaient été étiquetées « cutis tricolor parvimaculata ».

Du fait du diagnostic de lymphome lymphoblastique à cellules T associé à un lupus érythémateux disséminé, d’une consanguinité et des tâches café au lait, un examen génétique plus poussé a été réalisé afin de rechercher un syndrome de déficit constitutionnel de la réparation des mésappariements, qui a été confirmé par la présence d’un variant homozygote pathogène en MSH6.

Le syndrome de déficit constitutionnel de la réparation des mésappariements (CMMR-D pour constitutional mismatch repair deficiency) est une mutation germinale biallélique des gènes de réparation des mésappariements qui entraîne, de ce fait, un dysfonctionnement du système de réparation des mésappariements de l'ADN. Il s’en suit une incapacité à corriger les erreurs de réplication dans les cellules en division, ce qui provoque une accumulation rapide de mutations et une prédisposition au cancer chez l'enfant [1].

Ce trouble est voisin du syndrome de Lynch, bien plus fréquent, qui est caractérisé par une mutation hétérogène des gènes de réparation des mésappariements qui se traduit par une prédisposition aux cancers gastro-intestinaux et génito-urinaires chez l'adulte[1].

Ce syndrome rare et héréditaire de prédisposition au cancer est caractérisé par le développement d'un large spectre de tumeurs malignes pendant l'enfance, en particulier des cancers cérébraux, hématologiques et gastro-intestinaux. Mais des tumeurs embryonnaires ou d'autres types de tumeurs ont parfois été rapportés. Il peut aussi exister des manifestations non néoplasiques qui sont souvent présentes avant le développement de la malignité : il s’agit principalement de signes faisant évoquer une neurofibromatose de type 1 (comme des taches café au lait, des taches de rousseur, un neurofibrome), ainsi que des lésions pré-malignes et non malignes (comme des adénomes/polypes).

L'âge médian d'apparition de la première tumeur chez les enfants atteints de syndrome de déficit constitutionnel de la réparation des mésappariements est de 7,5 ans [1]. La survie médiane après le diagnostic de la tumeur primaire est inférieure à 30 mois.

Les tumeurs cérébrales les plus courantes chez ces enfants comprennent les glioblastomes ou autres gliomes de haut grade, les tumeurs neuroendocrines primitives supratentorielles et les médulloblastomes. L'âge moyen d'apparition se situe entre 9 et 10,3 ans [1,2]. Les glioblastomes sont la cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de syndrome de déficit constitutionnel de la réparation des mésappariements [2].

Des adénomes colorectaux surviennent chez un tiers des patients atteints et ils prédisposent généralement à l’apparition de cancers gastro-intestinaux (principalement des carcinomes colorectaux et des cancers de l'intestin grêle) qui surviennent en moyenne à 16,4 ans. Les cancers hématologiques associés à ce syndrome comprennent principalement le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoblastique aiguë (âge moyen de survenue 6,6 ans) [1]. Bien que la chimiothérapie soit active chez les patients atteints de syndrome de déficit constitutionnel de la réparation des mésappariements associés à un lymphome, les données de la littérature suggèrent des taux élevés de rechute en fin du traitement [3].

Le syndrome de déficit constitutionnel de la réparation des mésappariements (CMMR-D) est souvent confondu, initialement avant le développement d’un cancer, avec une neurofibromatose de type 1 en raison de la présence de macules hyperpigmentées et hypopigmentées chez la plupart des patients. Le CMMR-D est un diagnostic différentiel de la neurofibromatose de type 1, en particulier en l’absence de consanguinité [4]. Les patients peuvent également être atteints de pilomatricomas, une lésion cutanée bénigne qui survient généralement au cours des deux premières décennies de la vie. Parmi les autres manifestations non néoplasiques, on peut citer les anomalies veineuses du développement, l'agénésie du corps calleux et l'immunodéficience légère[1].

Le consortium européen "Care for CMMR-D" a mis au point un système de notation basé sur un ensemble de critères qui permet de faciliter le diagnostic [5].

Si un patient remplit les critères (cancer ou pré-cancer, par exemple), un conseil génétique est recommandé.

Un diagnostic de lupus érythémateux disséminé est rare chez un patient aussi jeune. Le LED est le plus souvent diagnostiqué entre 11 et 12 ans, et environ 80% des patients sont des jeunes filles [4]. Bien que les preuves dans la littérature soient rares, cinq patients ont été décrits avec un diagnostic simultané de CMMR-D et de LED pédiatrique : il s’agissait exclusivement de filles. En se fondant sur ces données, on peut estimer que l'incidence du LED chez les patients atteints de CMMR-D est d'environ 2,5 %, nettement supérieur à l'incidence de 0,003 % à 0,0088 % connue dans la population générale [4].

La physiopathologie du LED chez les patients atteints de CMMR-D est mal comprise. Elle pourrait être liée à la réponse immunitaire dysfonctionnelle qui pourrait, secondairement, faire le lit d’une auto-immunité [4]. Devant tout diagnostic de LED pédiatrique, il est licite de rechercher un CMMR-D.

En raison du manque d'informations précises actuellement disponibles sur le CMMR-D, la prise en charge des tumeurs chez ces patients est fondée sur la localisation et le type de cancer. Toutefois, il est fréquent que ces tumeurs ne répondent pas aux stratégies thérapeutiques habituelles puisque le système de réparation des mésappariements doit être généralement fonctionnel pour que les chimiothérapies puissent agir [6]. On sait par exemple, qu’en cas de dysfonction du système de réparation des mésappariements, les cellules sont résistantes aux agents alkylants tels que le témozolomide (Temodal ®), le traitement de référence du glioblastome multiforme. De plus, il a été démontré que le témazolomide augmente l'accumulation de mutations somatiques chez les patients, ce qui majore le risque de tumeurs secondaires ; il doit donc être évité si possible chez les patients atteints de CMMR-D[6].

Le phénotype « ultra-hypermutable » des tumeurs en lien avec un CMMR-D offre différentes possibilités de traitement. En raison de la charge élevée en néoantigènes, ces tumeurs sont susceptibles de répondre aux inhibiteurs de check points tels que les anti-PD1 [6,7]. Malheureusement pour le patient de ce cas clinique, la présence d'un trouble auto-immun sous-jacent, le LED, est une contre-indication à l'utilisation des inhibiteurs de check points en raison d’une possible toxicité accrue.

Du fait de la difficulté de traiter un patient atteint d'une tumeur post-CMMR-D, en particulier en présence conjointe d'un trouble auto-immun, le développement et la mise en œuvre de traitements préventifs sont cruciaux. Bien que des directives de surveillance existent, elles ne garantissent pas la détection d'une lésion précancéreuse ou d'un cancer à un stade curable, notamment parce que le développement du cancer précède souvent le diagnostic de CMMR-D.

Il a été démontré que l'aspirine est protectrice contre le cancer colorectal chez les adultes atteints du syndrome de Lynch, ce qui a conduit à l'hypothèse qu'elle pourrait être utile chez les enfants atteints de CMMR-D. Différents mécanismes d’action protectrice de l'aspirine ont été proposés, mais tous restent hypothétiques [8]. Dans ces études d'observation des capacités protectrices de l'aspirine chez les adultes, il existe un délai de 10 ans avant l’apparition de l'effet protecteur, alors que l'âge moyen d'apparition de la première tumeur chez les enfants atteints de CMMR-D se situe dans la première décennie de vie. Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation systématique de l'aspirine chez les enfants atteints de CMMR-D. Une analyse risques-bénéfices doit donc être effectuée pour chaque patient. Chez ce patient, en raison de ses antécédents d'embolie pulmonaire bilatérale et de la nécessité de recevoir de l'énoxaparine sodique prophylactique, l'aspirine n'était pas indiquée.

En outre, du fait de son traitement par stéroïdes pour le LED, le patient a été classé comme à haut risque et un traitement selon le protocole AALL1231 du Children's Oncology Group a été proposé. Son évolution a été compliquée par le développement d'embolies pulmonaires bilatérales massives, possiblement liées à la combinaison de la masse médiatisnale provoquant une compression vasculaire, d'un risque accru d'état hypercoagulable secondaire au LED sous-jacent et de l'administration d'aspirine pégylée dans le cadre de son traitement de chimiothérapie.

Ce cas illustre quelques concepts fondamentaux en médecine. Le cancer devrait faire l'objet d'un diagnostic différentiel chez tout patient souffrant d'une maladie prolongée, en particulier si le patient ne répond pas aux thérapies traditionnelles. Il met également en lumière la nécessité d’évaluer le patient dans son ensemble et de s'appuyer non sur une expertise individuelle mais sur une expertise collective pour aider à établir un diagnostic. Avec la découverte du CMMR-D de ce patient, des stratégies de surveillance ont été mises en place pour permettre le diagnostic précoce d'autres cancers, et les membres de la famille ont été testés.

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