Cancer du sein triple négatif : un IPP booste la chimiothérapie néoadjuvante

Nick Mulcahy

Auteurs et déclarations

9 juin 2020

Etats-Unis -- L'ajout d'oméprazole pourrait être intéressant en plus de la chimiothérapie dans le traitement du cancer du sein triple négatif. D'après les résultats d'un essai de phase 2, cet inhibiteur de la pompe à protons (IPP) améliore le taux attendu de régression de la tumeur chez des femmes atteintes de ce cancer à un stade précoce. Ces nouvelles données ont été présentées à l'occasion du congrès virtuel de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO 2020) [1].

Le rationnel derrière cette approche tient au fait que les IPP inhibent l'acide gras synthase (FAS), une enzyme surexprimée dans 70 % des cancers du sein triple négatifs associés à un mauvais pronostic.

42 femmes triple négatives

Dans cette étude avec un seul bras, l'oméprazole, utilisé pour les reflux gastriques, a été ajouté à la chimiothérapie : 42 femmes, prises en charge dans cinq centres américains différents, ont reçu ce double traitement néoadjuvant pendant des semaines avant la chirurgie.

La réponse histologique complète (pCR) était de 71% dans la population étudiée, alors que la pCR habituelle s'élève à 40 % chez les patientes traitées avec la seule combinaison AC-T (adriamycine + cyclophosphamide suivi d'un taxane), a expliqué le Dr Sagar Sardesai (Ohio State Comprehensive Cancer Center, Colombus), auteur principal.

« C'est enthousiasmant » a-t-il commenté à Medscape Medical News. Avant d'expliquer : « Globalement, les patientes triple négatives qui parviennent à une pCR ont de très bons résultats ».

La disparition totale de la tumeur est un indicateur de la survie globale chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif : elle est associée à une diminution importante du risque de récidive ou de décès, a-t-il expliqué.

La Dr Natalie Berger (Icahn School of Medicine, Mount Sinai, New York), qui n'a pas participé à l'étude, considère que les taux de pCR de l'étude sont en effet « bien plus élevés » qu'attendus, ce qui est à la fois « intrigant et pose de nombreuses questions ». Elle espère donc avoir accès à plus de données.

« Disposer d'une molécule qui n'est pas une chimiothérapie et qui améliore tellement la pCR sans toxicité supplémentaire est une découverte enthousiasmante. Mais nous avons besoin d'un essai randomisé plus vaste » a-t-elle détaillé dans un e-mail.

Les chercheurs, parmi lesquels on trouve le Dr Kathy Miller, spécialiste reconnue du cancer du sein, attendent en effet des financements pour mener une étude randomisée incluant plus de 100 patientes.

Une cible envisagée depuis des années

Le Dr Sardesai a expliqué que la FAS est l'enzyme de synthèse des acides gras qui permettent la survie des cellules cancéreuses. On la trouve dans des tissus régulés de façon hormonale comme l'endomètre, la prostate ou encore le sein.

Les IPPs « inhibent sélectivement la FAS et induisent l'apoptose des cellules de la tumeur sans avoir d'effet sur les cellules non-malignes » écrivent les auteurs.

La seule autre molécule connue qui inhibe la FAS est l'orlistat, qui cependant est mal absorbé par l'organisme et n'a pas d'impact sur les cellules cancéreuses, a rappelé le Dr Sardesai.

Si la FAS est une cible pharmacologique identifiée pour le cancer du sein triple négatif depuis plus de 10 ans, on ne dispose de preuves de l'efficacité de son inhibition sur les tumeurs solides que depuis cinq ans.

En 2015, une équipe chinoise avait déjà rapporté que l'esoméprazole en combinaison avec une chimiothérapie augmentait la survie sans progression de cinq mois (versus chimiothérapie seule) dans un sous-groupe de 15 patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif dans un essai randomisé mené sur 97 patientes atteintes de différents types de cancer du sein [2].

Pas de toxicité supplémentaire, mais des résultats surprenants

L'étude a été menée chez des patientes diagnostiquées à un stade précoce, d'un cancer du sein triple négatif opérable (avec ou sans expression de la FAS) et qui n'avaient pas pris d'IPPs au cours des douze derniers mois.

Toutes les patientes ont reçu des hautes doses d'oméprazole 4 à 7 jours avant de commencer la chimiothérapie néoadjuvante AC-T (l'ajout de carboplatine a été laissé au choix du médecin) et jusqu'à la chirurgie.

Le critère primaire d'évaluation était la pCR, définie comme une absence de maladie invasive résiduelle au niveau axillaire ou du sein, chez les patientes avec une expression de FAS initiale (FAS +).

Le taux de pCR était de 71,4% chez les 28 patientes FAS + et de 71,8% pour l'ensemble des 42 participantes. Les chercheurs avaient espéré un taux de pCR de 60 % chez les patientes FAS +.

Parmi le sous-groupe de 15 patientes qui avaient reçu également du carboplatine avec l'AC-T, le taux de pCR était de 73 %.

Ces deux résultats présentent toutefois des limites, a commenté la Dr Berger.

Elle a souligné qu'on ne pouvait pas expliquer pourquoi les taux de pCR étaient similaires chez les patientes FAS + et dans l'ensemble de la population (qui comprenait 14 patientes FAS-). Le pCR aurait dû être inférieur dans la population totale, a-t-elle considéré.

Restent inexpliqués également les taux de pCR similaires que les patientes aient été traitées ou pas avec du carboplatine. Natalie Berger a indiqué qu'un autre travail de recherche avait démontré des taux de pCR améliorés chez les patientes recevant en plus du carboplatine (versus la combinaison AC-T seule) au prix toutefois d'une toxicité augmentée.

Sur ce point, le Dr Sardesai a expliqué que l'oméprazole a été bien tolérée et aucune toxicité de grade 3 ou 4 a été recensée. La toxicité de la chimiothérapie était comparable à ce que l'on observe avec l'AC-T seule. S'ils sont pris pendant plus d'un an, les effets secondaires des IPPs ont des effets secondaires tels qu'un risque augmenté d'infections, d'ostéoporose et d'une baisse de magnésium, a-t-il aussi commenté.

« L'oméprazole peut être administrée sans risque à des doses qui inhibent la FAS. L'ajout de hautes doses d'oméprazole à une chimiothérapie AC-T néoadjuvante confère un taux de pCR prometteur sans ajouter de la toxicité » écrivent les auteurs dans leur abstract.

Recourir à un IPP dans le cancer du sein est un exemple de repositionnement d'un médicament. Cette approche permet un développement rapide car on dispose déjà de données de tolérance et de pharmacocinétique pour les IPPs, a expliqué Sagar Sardesai. « Si on prouve son efficacité, ce traitement pourra être transféré à la pratique clinique plus tôt que s'il s'agissait d'un développement classique de médicament » a-t-il détaillé.

 
Recourir à un IPP dans le cancer du sein est un exemple de repositionnement d'un médicament.
 

L'étude a été financée par le Breast Cancer Research Foundation. Le Dr Sardesai a des liens avec Novartis et Immunomedics. Ses co-auteurs ont également des liens avec l'industrie. La Dr Berger n'a pas indiqué de liens financiers avec cette étude.

Cet article a été publié initialement sur Medscape.com sous l’intitulé “PPI Added to Chemo Improves Breast Tumor Response Rate”. Traduit par Marine Cygler.

 

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