Insomnie et antagonistes des récepteurs aux orexines : dernières données

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

28 mai 2020

Paris, France — Les orexines A et B, aussi appelées hypocrétines, sont deux neuropeptides qui agissent sur l’axe cerveau-intestins mais aussi sur la régulation du cycle éveil-sommeil.

Le système orexine est très actif pendant l’éveil et il est peu activé pendant le sommeil, en particulier dans le sommeil paradoxal. Depuis quelques années, des antagonistes des récepteurs aux orexines ont donc été testés comme traitement de l’insomnie pour désactiver les processus qui sous-tendent l'éveil en bloquant la capacité de ces récepteurs d'interagir avec les orexines. Ce type de molécules, comme le surovexant, sont commercialisés dans certains pays comme les Etats-Unis mais pas en France.

Dernièrement, deux essais randomisés contrôlés ont montré que ces antagonistes des récepteurs aux orexines amélioraient le sommeil d’adultes souffrant d’insomnie chronique dans différents contextes.

Un essai avec le double inhibiteur daridorexant

Dans un essai multicentrique de phase 2 (parrainé par l'industrie) sur le daridorexant, un double inhibiteur des récepteurs aux orexines, le Pr Yves Dauvilliers et coll. (CHU de Montpellier, France) ont randomisé 360 patients en bonne santé souffrant d’insomnie (âge <64 ans) pour recevoir soit un placebo, soit 5, 10, 25 ou 50 mg de daridorexant; soit 10 mg du zolpidem, pendant 30 jours.

Les résultats objectifs du sommeil étaient la durée d’éveil après l’endormissement (WASO) et le temps d’endormissement à l’entrée dans l’étude et aux jours 1 et 2. Une polysomnographie a également été réalisée au milieu et à la fin de la période de traitement. Les résultats du sommeil subjectif comprenaient le WASO subjectif et la latence d’endormissement de l’entrée dans l’étude à la semaine 4.

Une relation dose-réponse a été observée avec le daridorexant sur les mesures objectives et subjectives du sommeil, et ces effets se sont maintenus pendant les jours 28 et 29 (p = 0,050 and p = 0,042, respectivement).

Des effets indésirables ont été observés chez 34% à 38% des patients ayant reçu du daridorexant contre 30% des patients du groupe placebo et 40% des patients ayant reçu du zolpidem. Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le daridorexant étaient les céphalées, la somnolence, la diarrhée et la fatigue. Aucun effet indésirable grave n’a été observé.

Résultats encourageants chez des patients atteints d’Alzheimer

Dans un autre essai randomisé contrôlé contre placebo, les chercheurs ont cherché à savoir si le suvorexant (un antagoniste des récepteurs de l'orexine approuvé par la FDA pour l'insomnie) améliorait le sommeil d’adultes atteints de d’une maladie d'Alzheimer (MA) légère à modérée et souffrant d’insomnie.

Dans cet essai, financé par l'industrie, Herring et coll. ont randomisé 285 participants (âgés de 50 à 90 ans) atteints d’insomnie et de maladie d’Alzheimer légère à modérée pour recevoir soit du suvorexant soit un placebo placebo. Une polysomnographie a été réalisée à l’entrée dans l’étude et après 4 semaines de traitement. Il en ressort que le temps de sommeil total a été augmenté de 73 minutes dans le groupe suvorexant contre 45 minutes avec le placebo. En outre, le WASO a diminué de 45 minutes avec le suvorexant contre 29 minutes avec le placebo. La somnolence légère à modérée était l'événement indésirable le plus fréquemment associé au suvorexant (4,2% versus 1,4% dans le groupe placebo).

Les antagonistes des récepteurs aux orexines peinent à convaincre

Dans un commentaire publié dans le NEJM Journal Watch [3], le Dr Jennifer Rose V. Molano salue ces résultats positifs notamment pour les patients souffrant d’Alzheimer chez lesquels l’insomnie est fréquente et les options thérapeutiques limitées. Elle souligne toutefois que les effets à long terme de ces médicaments doivent être évalués. Et, elle rappelle qu’« idéalement, la thérapie cognitivo-comportementale devrait toujours être l'intervention de première ligne pour l'insomnie et que les médicaments doivent être utilisés à court terme ».

En dépit de ces résultats encourageants et d’autres avant eux, on peut dire que les antagonistes des récepteurs aux orexines peinent à convaincre. Ils ne sont pas approuvés en France contre l’insomnie et de récentes recommandations américaines ne se sont même pas prononcées sur les bénéfices du suvorexant, premier antagoniste des récepteurs aux orexines mis sur le marché aux Etats-Unis, faute de données suffisantes. « Il semblerait que l’intérêt de ces anti-orexines soit limité puisqu’ils ne sont pas devenus une référence thérapeutique aux Etats-Unis », précisait récemment le Dr Sylvie Royant-Parola, présidente du Réseau Morphée pour Medscape édition française tout en ajoutant que dans l’insomnie : « la solution n’est pas les médicaments ».

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