POINT DE VUE

Lymphocytes T autologues « CRISP modifiés » : une nouvelle forme d’immunothérapie

Dr Manuel Rodrigues

Auteurs et déclarations

29 avril 2020

TRANSCRIPTION/ADAPTATION

 

En bref—Deux femmes et un homme, dans la soixantaine - une avec un sarcome et deux avec un myélome multiple - ont reçu l'an dernier des versions CRISPR modifiées de leurs propres lymphocytes T, ont rapporté des chercheurs dans Science . Les résultats cliniques n’ont pas été probants mais là n’étaient pas les attentes. La technique combinée a démontré sa faisabilité avec une avancée notable : les lymphocytes T édités ont persisté au moins 9 mois - contre environ 2 mois dans des études comparables de thérapie cellulaire CAR-T.

Paris, France Bonjour et bienvenus sur le site de Medscape. Je suis le docteur Manuel Rodrigues, je suis oncologue médical à l’institut Curie, à Paris. Je vais vous parler aujourd’hui d’une immunothérapie, comme souvent, mais d’un nouveau type d’immunothérapie.

Pour le comprendre, il faut revenir sur le type le plus utilisé qui sont les anti-PD-1 ou PD-L1. C’est des anticorps monoclonaux fabriqués de façon industrielle, le même pour tout le monde, qu’on injecte au patient, et qui bloque cette interaction PD-1/PD-L1. Comment ça marche ? Certains lymphocytes T du patient peuvent reconnaître les cellules tumorales, peuvent s’attaquer à elle et les tuer, mais ces cellules tumorales peuvent également présenter un glycan à la surface, qu’on appelle PDL-1, qui peut entrer en contact avec le récepteur PD-1 de la cellule T et, ainsi, l’inactiver, voire la tuer, aussi. Et c’est comme ça que les cellules tumorales peuvent résister aux lymphocytes T. Les anti PD-1/PD-L1 viennent se mettre entre PD-1 et PD-L1 et empêcher, justement, qu’il y ait ce lien qui se fasse et que le lymphocyte T soit inactivé.

La nouvelle publication qu’il y a eu très récemment dans Science est une nouvelle étape importante dans le développement de thérapies immunitaires extrêmement spécifiques pour un malade. L’idée qui est développée, maintenant, depuis plusieurs années : c’est de prendre des lymphocytes T du malade, quels qu’ils soient, de les récupérer, de les modifier, de leur apprendre à répondre contre un cancer donné.

Jusqu’à présent on avait différentes technologies.

Une nouvelle méthode qui permet d’allonger la vie des LT modifiés

Une technologie très intéressante a été développée, en plusieurs étapes :

On prend le lymphocyte T du malade dans cette étude, on va d’abord utiliser le système qu’on appelle CRISPR/Cas-9 qui permet de modifier le génome de ces lymphocytes T, on va le modifier, dans ce cas-là, en inactivant le récepteur T qu’il exprime, le TCR, donc ce qui fait sa spécificité, qui fait qu’il reconnaît tel ou tel antigène – donc ça, on l’inactive. On le rend naïf, en quelque sorte — il n’a pas de réponse contre un antigène donné.

En même temps, on bloque un autre gène qui est tout simplement PD-1. Au lieu de mettre un anticorps qui bloque PD-1, PDL-1, là, on empêche tout simplement l’expression de PD-1 par le lymphocyte — il va donc devenir naturellement résistant aux PD-L1 de la cellule tumorale.

On se retrouve avec un lymphocyte résistant aux PDL-1, mais il ne sait pas encore reconnaître la tumeur. Dans une deuxième étape, on va infecter ou transfecter ce lymphocyte pour lui apprendre à exprimer un TCR, un récepteur dirigé contre un antigène tumoral. Dans cette étude, il s’agissant d’un récepteur contre l’antigène NY-ESO-1, mais cela peut être n’importe quel antigène, théoriquement.

Au final, ils se sont retrouvés avec un lymphocyte d’un patient donné, donc qui ne peut pas donner de réaction contre le greffon — c’est le lymphocyte du propre patient — qui est dirigé contre un antigène tumoral, qui sait, donc, reconnaître les cellules tumorales et qui, donc, résiste aux cellules cancéreuses.

Grâce à cette technologie, on peut les injecter aux malades et ces cellules T se dirigent contre le cancer et peuvent rester actives pendant des mois, vivantes, présentes pendant des mois.

Quand on compare aux précédentes technologies, les lymphocytes T qu’on modifiait étaient injectés aux malades, mais étaient éliminés très vite, avec une demi-vie d’élimination d’environ une semaine. Donc, ils savaient reconnaître la cellule cancéreuse, mais elles mouraient au contact des cellules cancéreuses dans les semaines qui venaient.

Là, plusieurs mois plus tard, quand on refait les analyses, les lymphocytes T sont toujours chez le malade, ceux qu’on a injectés. Il y a même un sous-groupe de lymphocytes T qui sont devenus « mémoire », qui montre bien que la greffe a pris. C’est-à-dire qu’on a modifié, appris de force au système immunitaire du patient à reconnaître le cancer. C’est enthousiasmant.

Prudence quant à l’effet off target

Il faut, en revanche, que l’on se méfie, puisqu’il peut y avoir des conséquences — on va modifier le génome de la cellule T, du lymphocyte T, grâce à cette technique qui est extrêmement fiable, qui va cibler les gènes de récepteur T ou du PD-1, mais elle peut également toucher, par hasard, en fait, d’autres gènes — un effet off target. Et si elle touche d’autres gènes, cela peut théoriquement toucher des gènes qui pourraient, par exemple, provoquer des cancers, donc une leucémie de ces propres lymphocytes. Ces lymphocytes T que l’on injecte pourraient, par exemple, s’emballer et se mettre à se multiplier. Dans ce travail, les chercheurs ont regardé et trouvent qu’il n’y a pas ou extrêmement peu d’altérations off target, donc il y a peu de risque.

Néanmoins, l’exploration caractérisée n’est pas extrêmement profonde. Ils nous rassurent en nous disant qu’au fur et à mesure des mois on voit que les cellules anormales T, qui pourraient se transformer, finalement, réduisent petit à petit avec le temps, mais, néanmoins, cela reste un problème possible.

Introduire des gènes d’autodestruction ?

Mais, il y a des solutions, aussi, pour résoudre ce problème. On peut introduire également des cassettes, des gènes, en fait, « d’autodestruction » de ces lymphocytes si on veut les détruire d’un coup, si on a l’impression qu’ils se mettent à proliférer tous seuls et à devenir leucémie.

Après, il suffit de donner un médicament à un malade et, avec cette dose-là, pour détruire tous les lymphocytes modifiés et pas les autres.

Donc il y a des moyens d’autodétruire ces cellules-là, mais ce sera dans les prochaines étapes, lorsqu’on ajoutera des technologies ensemble pour avoir un traitement immunitaire spécifique d’un malade donné pour un cancer donné et, peut-être, à ce moment-là, obtenir une thérapeutique véritablement du XXIe siècle, personnalisée pour le malade.

Voilà. À bientôt sur le site de Medscape.

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