COVID-19 et diabète : quels mécanismes en cause ?

Miriam E. Tucker

Auteurs et déclarations

22 avril 2020

Wuhan, Chine - Le diabète semble bien être un facteur de risque de progression rapide et de mauvais pronostic pour le Covid-19. L'un des mécanismes en cause serait l'altération directe des îlots pancréatiques. C'est la thèse défendue en ligne et en open access dans Diabetes Metabolisme Research and Reviews par des chercheurs chinois qui viennent de publier leurs résultats sur une série de cas [1].  A prendre avec précaution, car, bien sûr, comme beaucoup de résultats concernant le Covid-19, les données proviennent de quelques séries et de compte-rendus isolés, ce qui constitue une forte limite dans la démarche scientifique.

 
Le coronavirus pourrait être à l'origine du diabète en endommageant sérieusement les îlots pancréatiques. Les auteurs
 

Taux plus élevés de réponses inflammatoires excessives et incontrôlées

Dans cette série de cas, Weina Guo et ses collègues de l'Université Huazhong de science et de technologie à Wuhan ont comparé 137 personnes non diabétiques à 37 personnes diabétiques.

Celles souffrant de diabète avaient un risque plus élevé de pneumonie sévère, de relargage enzymatique témoignant d’une atteinte tissulaire, de réponses inflammatoires excessives et incontrôlées, et d'une hyper-coagulation associée à un dérèglement du métabolisme glucidique.

Ces personnes avaient aussi des taux plus élevés de marqueurs associés à l' « orage inflammatoire » dont on a vu qu'il précédait la détérioration de l'état général des patients Covid +, écrivent Weina Guo et ses collègues.

« Alors que les résultats de cette étude doivent être lus en tenant compte des limites qu'on connaît, dont le faible échantillon et la grande différence d'âge entre les groupes quand les co-morbidités sont exclues, ils apportent néanmoins des éclairages intéressants sur les interactions entre le Covid-19 et des maladies pré-existantes » indiquent les Dr Ernesto Maddaloni et Raffaella Buzzetti (Université de Rome La Sapienza, Italie) dans un éditorial qui accompagnant la publication chinoise [2].

Le virus attaque-t-il le pancréas ?

Weina Guo et ses collègues rapportent dans leur article que le contrôle du diabète est plus difficile au cours de l'hospitalisation.

Ils écrivent ainsi : « 29,2% des patients qui prenaient de l'insuline avant l'admission ont vu leur dose augmentée après l'admission. 37,5 % des patients qui avaient un traitement médicamenteux oral avant l'admission ont commencé l'insuline après l'admission. Ceci signifie que, chez ces patients, le contrôle glycémique a été difficile pendant l'hospitalisation ».

Bien que l'inflammation aiguë et les réponses au stress puissent certainement augmenter les taux de glucose, les auteurs penchent pour une autre explication : le virus SARS-CoV-2 endommagerait les cellules des îlots de Langerhans.

Ils rappellent qu'en 2003 lors de l’épidémie de SARS, il avait été observé dans une étude que sur 37 patients 20 avaient développé un diabète au cours des deux semaines de leur hospitalisation alors qu'ils n'étaient pas diabétiques auparavant. Pour la plupart d'entre eux, cela avait été transitoire : six d'entre eux avaient encore du diabète en sortant de l'hôpital, et deux en avaient toujours après trois ans.

Grâce à des techniques d'immunomarquage chez un patient décédé, il y a été montré un marquage important du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2, ACE2, site de liaison du coronavirus, au niveau des îlots de Langerhans mais pas sur les cellules exocrines pancréatiques, « ce qui signifie que le coronavirus pourrait être à l'origine du diabète en endommageant sérieusement les îlots pancréatiques » écrivent Weina Guo et ses collègues.

Ce diabète par temps de virus, une « bête inconnue »

Début avril, le Dr Joshua Miller (endocrinologue, New York) avait lui aussi imaginé un tel scénario en observant ses patients diabétiques atteints de Covid. « C'est différent de la résistance à l'insuline et/ou de l'insuffisance pancréatique que l’on voit au stade critique de la maladie. C'est une Bête inconnue » a-t-il affirmé sur Twitter.

Dans un message à Medscape Medical News, il nous précise la situation commune aux patients suivis pour des diabètes de type 1 ou de type 2. « Nous n'avons jamais observé ce profil de glycémie associée à des besoins en insuline auparavant. La toxicité du glucose est importante et indépendante du contrôle glycémique antérieur. Même des patients bien contrôlés à domicile font un épisode de dysglycémie. Nous voyons également des acidocétoses euglycémiques avec un lactate normal. ».

 
Nous n'avons jamais observé ce profil de glycémie associée à des besoins en insuline auparavant. Dr Joshua Miller
 

Le Pr Jean-François Gautier (endocrinologue, Hôpital Lariboisière, Paris) a confirmé, dans un entretien à Medscape Medical News, observer ce même type de profils. Son service a été complètement transformé en unité Covid. « Nous avons beaucoup de nouveaux cas de diabète parmi les patients infectés. Et nos diagnostics de diabète aigu sont posés dans un contexte de positivité au coronavirus » explique-t-il en précisant qu'environ 30 % des patients admis dans son hôpital avaient déjà du diabète.

Il s'agit d'un diabète de type 2 pour la majorité mais un patient admis aux urgences avec un syndrome de détresse respiratoire sévère a été diagnostiqué avec une acidocétose diabétique. « Un traitement par insuline a été initié immédiatement. C'était un nouveau cas de diabète de type 1 pour lequel le virus a été un facteur favorisant d'apparition ».

 
Nous avons beaucoup de nouveaux cas de diabète parmi les patients infectés. Pr Jean-François Gautier
 

Probablement rien de nouveau...

Le Dr Jorge Plutzky (Brigham and Women's Hospital, Boston) n'est pas convaincu qu'il s'agisse là d'un phénomène nouveau.

« En fin de compte, ce n'est pas particulièrement surprenant. Nous l'observons dans d'autres infections et d'autres maladies, notamment cardiaques. Les diabétiques ont tendance à avoir des formes plus graves. On pense qu'une des raisons est l'inflammation chronique ».

« On imagine que les complications du Covid-10 seraient inflammatoires, donc potentiellement les diabétiques feraient des formes plus graves » a-t-il dit.

Quant à l'hyperglycémie majeure, le Dr Plutzky rappelle que « l'inflammation aiguë et la réponse au stress augmentent le taux de glucose. Cela implique souvent le foie et nous savons que l'infection est à l'origine d'une hyper-coagulation ».

« A savoir s'il s'agit d'un mécanisme inhabituel qui cible la sécrétion de l'insuline par le pancréas ou seulement une résistance à l'insuline, ce qui est plus commun, c'est très difficile à trancher » ajoute-t-il.

Et de poursuivre : « Je pense que ces observations sont intéressantes mais il est important de rester prudent car les données sont limitées et changent très rapidement. Plusieurs variables entrent en compte et nous regardons de petits échantillons ».

Une atteinte multi-organe

Une fois les co-morbidités écartées, l’analyse a montré que le groupe des diabétiques était significativement plus âgé (61 vs 32 ans), souffrait davantage de nausées et de vomissements (16,7% vs 0%) et présentait une mortalité plus importante (16,7% vs 0%). Il n'y avait pas de différence selon le sexe ou pour d'autres symptômes. Le groupe diabète présentait aussi des scores plus élevés à l’imagerie (scanner thoracique).

Les taux de lactate deshydrogénase, d'alpha-hydroxybutyrate-déshydrogénase, d'alanine aminotransférase et de gamma-GT étaient élevés chez les patients diabétiques, témoignant d'une atteinte du myocarde, des reins et du foie, indiquent les auteurs. « Ce résultat est cohérent avec la distribution des récepteurs ACE2 du virus SARS-CoV2, et explique aussi en partie pourquoi certains patients décèdent d'une défaillance multi-organe ».

De plus, les taux de protéines totales, d'albumine, de préalbumine et d'hémoglobine étaient significativement plus bas chez les patients diabétiques par rapport aux non-diabétiques (P<0,01 pour tout ; P=0,02 pour la préalbumine), ce qui signifie que les patients diabétiques ont davantage tendance à souffrir de sous-nutrition.

Cibler l’inflammation

Les marqueurs de l'inflammation, dont la protéine C-réactive, la vitesse de sédimentation et l'IL6 étaient aussi plus élevés dans le groupe des diabétiques (P<0,01).

Pour les éditorialistes, ces résultats indiqueraient la voie à suivre pour un éventuel traitement.

Le tocilizumab, anticorps monoclonal approuvé dans différentes maladies auto-immunes, cible l'expression de l'IL6. Des centres l'utilisent déjà hors AMM pour des patients Covid + et cette option thérapeutique est aussi évaluée dans des essais cliniques en cours.

Si les observations de cette étude sont confirmées, le tocilizumab pourrait être particulièrement intéressant pour les diabétiques, de même que d'autres médicaments ciblant le même mécanisme (siltuximab) ou les inhibiteurs des janus kinases (baricitinib, tofacitinib et upadacitinib).

« Des essais rapides et efficaces sont attendues pour apporter des réponses fondées sur des preuves à toutes ces questions aujourd'hui sans réponse » écrivent les éditorialistes.

Symptômes silencieux, contagiosité et prévalence élevée du diabète

Les éditorialistes indiquent qu'il a déjà été observé dans d'autres infections, notamment le SARS en 2003 et H1N1 en 2009, que le diabète était associé à des formes plus sévères. Ce qui, ramené à la pandémie actuelle, « est particulièrement alarmant étant donné à la fois le taux élevé de transmission du SARS-CoV-2 et la prévalence du diabète » soulignent-ils.

Ils s'inquiètent aussi d'un aspect signalé dans l'article chinois : « la gravité du Covid-19 chez les diabétiques pourrait être discrète au stade initial de l'infection ». Chez les diabétiques de cette étude, il y a moins de fièvre (59,5% vs 83,2% ; P=0,002), de frissons (56,8% vs 71,5% ; P=0,08), d'oppression dans la poitrine (13,5% vs 29,2% ; P=0,05) ou encore d'essouflements (13,5% vs 27 %, P=0,08).

« Ce phénomène qui ressemble aux symptômes silencieux des diabétiques observés aussi dans l'infarctus du myocarde, peut retarder la prise en charge, ce qui expliquerait un pronostic moins bon chez ces patients » considèrent-ils. « En se fondant sur ces résultats, il est essentiel de ne pas sous-estimer la gravité du Covid-19 chez les patients souffrant de diabète, même en absence de signes et symptômes habituellement inquiétants. Il serait pertinent de développer d'autres scores cliniques de sévérité pour les diabétiques ». MC

Cet article a été publié initialement sur l'édition US de Medscape sous l’intitulé COVID-19 and Diabetes: Known Mechanisms and a 'New Beast'? Traduction-adaptation de Marine Cygler

 

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