Hypercholestérolémie: chute du LDL avec l'ARNi inclisiran anti-PCSK9

Johannesburg (Afrique du Sud), Londres (Royaume-Uni) — Trois essais de phase 3 évaluant le nouvel agent hypolipémiant inclisiran (Alnylam Pharmaceuticals/the Medicines Company), un ARN interférent (ARNi), ont été publiés. Ils montrent une diminution de près de 50% du taux de LDL-cholesterol (LDL-c) chez des patients recevant déjà des statines, avec seulement deux injections en sous-cutanée par an.

L’essai ORION-9 s’est focalisé sur les patients présentant une hypercholestérolémie familiale (HF), tandis que dans ORION-10 et ORION-11, qui ont fait l’objet d’une unique publication, les chercheurs ont inclus des patients ayant une maladie cardiovasculaire athéromateuse ou à haut risque vasculaire.

Les résultats ont été publiés dans le NEJM [1,2]. Des données préliminaires d’ORION-10 ont été présentées lors du dernier congrès de l'American Heart Association (AHA 2019). Il en a été de même pour les autres essais lors de congrès internationaux organisés l’année dernière.

Les résultats d'ORION-1, une étude de phase 2, avaient déjà retenu l’attention en 2017 par le fort potentiel hypolipémiant obtenu avec ce nouveau traitement.

L'interférence ARN permet d'inhiber l'expression d'un gène, via un mécanisme éliminant son ARN messager (ARNm). Grâce à sa séquence de quelques nucléotides complémentaires à l’ARNm, l’ ARNi  monobrin se fixe sur celui-ci, ce qui provoque sa destruction. L’ARNi inclisiran a été conçu pour être absorbé sélectivement par le foie et inhiber spécifiquement la synthèse de la protéine PCSK9, provoquant ainsi une diminution significative du taux de cholestérol LDL.

ORION-9: baisse du LDL- et de la Lp(a)

Mené par l’équipe du Dr Frederick Raal (University of the Witwatersrand, Johannesburg, Afrique du Sud), l’essai ORION-9 a inclus 482 patients (47% d’hommes) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Agés en moyenne de 56 ans, ils présentaient un taux moyen de LDL-c de 1,53 mg/L. Parmi eux, 90% recevaient des statines, dont les trois-quarts des statines de haute intensité, et plus de 50% de l’ézétimibe.

Les participants ont été randomisés pour recevoir de l’inclisiran (300 mg) ou un placebo par injection sous-cutanée aux jours 1, 90, 270 et 450.

A J510, les résultats montrent une réduction du niveau de LDL-c de 39,7% chez les sujets recevant l’inclisiran, quel que soit le génotype de l’HF. A l’inverse, le taux de LDL-c a augmenté de 8,2% dans le groupe placebo.

Parallèlement, les chercheurs ont observé une baisse du cholestérol total, du non-HDL cholestérol, de la lipoprotéine Lp(a), de l’apolipoprotéine B et des triglycérides dans le groupe sous inclisiran, comparativement au placebo. Le taux de HDL est en revanche augmenté.

Améliorer l’adhésion aux traitements

Etant donné que l’inclisiran inhibe de façon spécifique l’ARNm du gène PCSK9, le taux de protéine PCSK9 se retrouve réduit de 60,7 % chez les patients recevant ce traitement, alors qu’il augmente de 17,7% sous placebo. Pour rappel, la protéine PCSK9 limite la dégradation du LDL-c en se fixant à ses récepteurs.

Des effets indésirables ont été rapportés chez respectivement 77% et 72% des patients recevant l’inclisiran ou le placebo. Ces effets étaient légers ou modérés dans plus de 90% des cas. Des réactions au site d’injection ont été observées (17% avec l’inclisiran vs 1,7%). La majorité étaient légère. Aucune réaction n’a été grave ou persistante.

Les chercheurs notent que la diminution significative de la Lp(a) se retrouve également avec les anticorps anti-PCSK9, mais pas avec d’autres hypolipémiants, comme les statines. Les deux traitements agissent tous les deux au niveau du foie, principal site de production du PCSK9.

« Un niveau élevé de Lp(a) étant un facteur indépendant de risque cardiovasculaire, cet effet [du traitement sur le niveau de lipoprotéine] peut représenter un bénéfice supplémentaire pour le traitement par l’inclisiran », estiment les auteurs.

Selon eux, « cette baisse de près de 50 % du LDL-c avec deux injections annuelles d’inclisiran chez des patients ayant une HF hétérozygote déjà traités avec la posologie maximale de statines pourrait améliorer l’adhésion aux traitements » chez ces patients atteints d’hypercholestérolémie familiale.

cette baisse de près de 50 % du LDL-c pourrait améliorer l'adhésion aux traitements

ORION-10 et ORION-11: des résultats similaires

Dans les essais ORION-10 et ORION 11, le protocole adopté est similaire. ORION-10 a inclus 1 561 patients avec une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. Le taux moyen initial de LDL était de 104 mg/dL. ORION-11 a inclus 1 414 patients avec une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et 203 patients à risque CV (diabète, hypercholestérolémie familiale ou risque CV de 20% ou plus à 10 ans). Le taux moyen de LDL était de 105 mg/dL.

Les statines étaient déjà majoritairement utilisées (90% des patients d’ORION-10 et 95% de ceux d’ORION-11). Les statines de haute intensité étaient représentées dans respectivement 68% et 79% des cas.

Dans ces deux essais menés par le Pr Kausik Ray (Imperial College of London, Royaume-Uni), les participants ont été randomisés pour recevoir, soit de l’inclisiran (284 mg), soit un placebo administrés par injection sous-cutanée aux jours 1 et 90, puis tous les 6 mois pendant 18 mois.

A J510, les résultats montrent une baisse du LDL de 52% dans ORION-10 et de 50% dans ORION-11. Comme dans ORION-9, il a été observé dans les deux essais une diminution du cholestérol total, du non-HDL cholestérol, de la lipoprotéine Lp(a), de l’apolipoprotéine B et des triglycérides, ainsi qu’une hausse du HDL avec le traitement par inclisiran.

Baisse du risque CV à confirmer

Le critère primaire d’évaluation du risque CV était un critère composite associant décès toutes causes, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde et AVC. L’un de ces événements a été observé dans ORION-10 chez 7,4% des patients sous inclisiran, contre 10,2% dans le groupe placebo. Dans ORION-11, les taux sont similaires avec respectivement 7,8% et 10,3% d’événements.

« Le nombre total d’événements cardiovasculaire observés était trop faible pour pouvoir tirer une conclusion sur le bénéfice potentiel de l’inclisaran en termes de risque cardiovasculaire. Cet aspect sera abordé dans un autre essai actuellement en cours », ont précisé les auteurs de la publication, qui regroupe les deux études.

Le nombre total d'événements cardiovasculaire observés était trop faible pour pouvoir tirer une conclusion sur le bénéfice potentiel de l'inclisaran en termes de risque cardiovasculaire

Concernant la tolérance, les effets indésirables survenus pendant le traitement ne diffèrent pas entre les groupes inclisiran et placebo. Aucun n’a conduit à une interruption du traitement. Des réactions sur le site d’injection sont apparues chez 3 et 5% des patients recevant l’ARNi, contre 0,5 à 0,9% chez ceux du groupe placebo.

« Il est rassurant de constater que dans ces deux études, avec 6 075 injections d’inclisiran, soit une exposition de 2 166 patients/années, les effets secondaires du traitement sont comparables à ceux du placebo », soulignent les chercheurs. Les craintes avec ce type de traitement agissant sur le long terme est en effet de voir une persistance des effets indésirables.

« Les thérapies à base d’ARNi ont déjà fait leur preuve dans le traitement de maladies rares comme l’amylose ou la porphyrie. Les résultats de nos essais montrent que ces thérapies peuvent aussi avoir leur place dans le traitement de pathologies plus communes », ajoutent-ils.

ces thérapies peuvent aussi avoir leur place dans le traitement de pathologies plus communes

Cet article a été publié initialement sur l’édition internationale de Medscape sous l’intitulé : « ORION: Inclisiran Phase 3 Trials Published ». Traduit et adapté par le Dr Jean-Pierre Usdin.

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