POINT DE VUE

Cancer du sein au SABCS : des nouveaux anti-HER2 très prometteurs

Dr Manuel Rodrigues

Auteurs et déclarations

24 décembre 2019

TRANSCRIPTION

Manuel Rodrigues — Bonjour et bienvenus sur le site de Medscape. Je suis le docteur Manuel Rodrigues, je suis oncologue médical à l’institut Curie, à Paris.

Je vais vous parler aujourd’hui du congrès de San Antonio (SABCS) qui est probablement là où sont présentées les plus grandes nouveautés dans le cancer du sein.

Vers une troisième génération d’inhibiteurs d’HER2

Cette année, ont été présentées des nouvelles drogues ciblant HER2. HER2 est une protéine qui est surexprimée dans une minorité de cancers du sein, environ 15 %. Quand ce sous-groupe de cancers du sein a été identifié à la fin des années 80, il s’agissait d’un cancer de mauvais pronostic, associé à de la chimiorésistance, à une espérance de vie plus courte. Au milieux des années 90, puis surtout au début des années 2000, ont été développés dans inhibiteurs de HER2, des anticorps ou des petites molécules inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) qui ont complètement révolutionné la prise en charge et le pronostic de cette maladie. Il y a eu une première génération de ces inhibiteurs de tyrosine kinase puis une seconde génération au début des années 2010 et là nous voyons advenir une troisième génération.

Deux essais cliniques ont été présentés au SABCS cette année concernant cette nouvelle génération de traitements dans des situations de cancers avancés, résistants aux différentes lignes de traitements.

HER2CLIM : résultats positifs sur la survie globale avec l’ITK tucatinib

Le premier essai a porté sur l’ITK oral tucatinib, c’est l’essai HER2CLIMB[1,2]. Les patientes atteintes d’un cancer métastatique avaient reçu comme première ligne de référence, deux anti-HER2, le trastuzumab et le pertuzumab plus une chimiothérapie, puis après résistance à cette première ligne du trastuzumab-DM1. Après cela, en cas de résistance nous sommes un peu plus ennuyés et nous donnons habituellement du trastuzumab associé à de la capécitabine.

Dans cet essai clinique, les patientes avaient résisté au trastuzumab, au pertuzumab, au trastuzumab-DM1. On leur donnait alors l’association trastuzumab + capécitabine ± cet inhibiteur qui est le tucatinib.

Il en ressort que l’efficacité est notable puisque le nombre de patientes n’ayant pas progressé au bout d’un an est de 12 % dans le bras « association trastuzumab + capécitabine seule » et de 33 % lorsque le tucatinib est ajouté.

Mieux encore, en termes de survie globale, à deux ans, à un stade déjà avancé de la maladie, 26 % des patientes sont encore vivantes dans le bras « association trastuzumab + capécitabine seule » alors que dans le bras où est ajouté le tucatinib on passe à 45 %.

Et, cerise sur le gâteau, on retrouve une activité chez les patientes qui ont des métastases cérébrales, qui sont des localisations encore plus difficiles à traiter parce que les drogues ont du mal à passer la barrière hématoencéphalique. Là, dans le groupe traitement classique, toutes les patientes ont progressé dans l’année qui a suivi alors que dans le groupe avec le tucatinib, il y a 25 % de patientes qui n’ont pas progressé au bout d’un an. Tout cela au prix d’une toxicité tout à fait gérable au quotidien. C’est une drogue qui est finalement relativement peu toxique. Cet essai est donc une innovation importante.

DESTINY-Breast01 : des résultats exceptionnels

Une autre innovation développée en parallèle concerne le trastuzumab-deruxtecan, un anticorps conjugué comme le trastuzumab-DM1. Ces anticorps anti-HER2 sont accrochés à de la chimiothérapie. Quand ils sont absorbés par la cellule tumorale, ils vont relâcher la chimiothérapie  à une forte concentration locale, dans la cellule tumorale, ce qui va induire une forte efficacité avec une toxicité moindre.

Là, dans ce nouvel essai, DESTINY-Breast01[3,4], nous sommes dans la même situation de résistance au trastuzumab, pertuzumab et trastuzumab-DM1 que dans l’essai HER2CLIMB. Dans cette situation, avec la chimiothérapie classique DM1 on a à peu près 15 à 30 % de réponse et avec l’ajout du trastuzumab-deruxtecan, on passe à 60%.

Habituellement avec les traitements classiques, dans cette situation, nous avons une médiane de survie sans progression d’environ 6 mois alors qu’avec ce nouveau médicament la survie sans progression atteint environ 16 mois. C’est tout à fait exceptionnel. La portée de ces résultats reste limitée parce qu’il s’agissait d’une étude mono-bras, toutes les patientes recevaient cette drogue, donc nous n’avons pas de bras comparateur. Néanmoins, l’efficacité est tellement impressionnante que l’on se doute que c’est une drogue vraiment efficace qui va changer complètement le paysage thérapeutique de cette maladie. Sur le plan des toxicités, elles étaient relativement tolérables, correspondant à celles d’anticorps monoclonaux associés à des cytotoxiques, donc surtout hématologiques. A noter que les pneumopathies interstitielles étaient fréquentes puisqu’on les retrouvaient chez 14 % des patientes.

C’est résultats sont extrêmement intéressants parce qu’ils vont changer la prise en charge à court terme des patientes avec un cancer du sein HER2+ métastatique résistant aux différentes lignes de traitements.

De toute évidence, ces drogues vont vite arriver au stade précoce de la maladie, en prise en charge initiale, en néoadjuvant ou en adjuvant quand les maladies sont encore très localisées pour essayer d’améliorer encore le pronostic de ces patientes puisque maintenant on arrive à des taux d’efficacité extrêmement importants au stade localisé.

Merci et à bientôt sur le site de Medscape.

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