ORION-10 : baisse de 58% du LDL-c avec l'inclisiran

Philadelphie, Etats-Unis — Un deuxième essai de phase 3 avec le nouvel agent hypolipidémiant inclisiran (Alnylam Pharmaceuticals/the Medicines Company), administré seulement deux fois par an par injection sous-cutanée, a montré une réduction impressionnante du LDL-c chez des patients recevant déjà des statines.

L'étude ORION-10 a été présentée aux sessions scientifiques 2019 de l'American Heart Association (AHA)[1].

L'essai a montré une réduction de 58% du LDL-c sur une période de 18 mois, sans différence de sécurité par rapport au placebo chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse recevant déjà des statines.

Les résultats sont similaires à ceux de l'étude ORION-11 , le premier essai de phase 3 ayant évalué l’inclisiran, qui a été présenté il y a quelques semaines à l’ESC.

L'ARN interférent (ARNi) inclisiran a été conçu pour être absorbé sélectivement par le foie et inhiber spécifiquement la synthèse de la protéine PCSK9, qui interfère avec la clairance des LDL. Pour rappel, l'interférence ARN permet d'inhiber l'expression d'un gène (ici PCSK9), via un mécanisme éliminant son ARNm. En se combinant de manière complémentaire à l'ARNm, l'ARNi enclenche, en effet, une réaction intracellulaire, qui détruit l'ARN double brin ainsi constitué.

Pour l’investigateur principal de l’étude, Dr Scott Wright (Mayo Clinic, Rochester, Etats-Unis), malgré un traitement intensif par statines et l’adjonction d'autres agents comme l’ézétimibe, les objectifs de LDL-c ne sont pas toujours atteints et il existe « un besoin impérieux de nouveaux traitements pour réduire davantage le LDL, en plus des traitements actuels ».

Nos résultats montrent que l'inclisiran est un nouveau traitement novateur pour limiter le LDL-c

« Nos résultats montrent que l’inclisiran est un nouveau traitement novateur pour limiter le LDL-c », souligne-t-il. « Il est facile à utiliser dans des seringues préremplies, sans danger et ses effets sont puissants et durables. »

ORION-10 : une baisse de 58 % du LDl-c sur 18 mois

L’étude ORION-10 a inclus 1561 patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse déjà traités par statines. Ils ont été randomisés pour recevoir soit de l’inclisiran 300 mg, soit un placebo administrés par injection sous-cutanée aux jours 1 et 30, puis tous les 6 mois pendant 18 mois.

Parmi les participants, 95% recevaient un traitement hypolipémiant : 90% recevaient des statines, 79%, des statines de haute intensité et 9%, de l'ézétimibe. Le taux moyen initial de LDL était de 105 mg / dL.

A la fin de l’étude (jour 510), le taux de LDL-c était réduit de 58% dans le groupe inclisiran par rapport au placebo. La baisse moyenne LDL du jour 90 au jour 540 était de 56% (p pour les deux points limites <0,001).

Quelle sécurité ?

En termes de tolérance, les effets indésirables survenus pendant le traitement ne différaient pas entre les groupes inclisiran et placebo.

Des réactions au site d'injection sont survenues chez 2,6% des receveurs d'inclisiran versus 0,9% des receveurs de placebo.

Selon le Dr Wright, cette valeur est inférieure à celle observée dans les études antérieures et similaire ou inférieure à celle observée avec les anticorps monoclonaux anti-PCSK9. La plupart des réactions au site d'injection ont été légères, quelques-unes modérées et aucune n'a été grave ou persistante, a-t-il souligné.

Une douleur à l'injection est survenue chez 2,1% du groupe inclisiran vs 0,4% du groupe placebo avec la méthode d'administration « flacon et seringue », mais a été réduite à 1,0% avec inclisiran vs 0,1% avec le placebo lorsque des seringues préremplies ont été introduites dans la seconde partie de l'étude.

En parallèle, concernant les analyses de laboratoire, les taux d’enzymes hépatiques, rénales et musculaires ne différaient pas entre les deux groupes. Un des patients du groupe inclisiran a eu une faible numération plaquettaire.

Aussi, aucune différence n’a été observée entre les deux groupes sur les effets indésirables graves, la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité par cancer. Une tumeur maligne nouvelle ou en progression est survenue dans 3,3% des deux groupes. Des événements indésirables conduisant à l'arrêt du médicament ont été observés chez 2,4% des receveurs d'inclisiran versus 2,2% des receveurs du placebo.

Un critère d'effet cardiovasculaire exploratoire prospectif (incluant la mort cardiaque et tout signe ou symptôme d'arrêt cardiaque, infarctus du myocarde non fatal et / ou accident vasculaire cérébral) a été observé chez 7,4% des patients du groupe inclisiran versus 10,2% du groupe placebo.

Un décès cardiovasculaire est survenu pour 0,9% du groupe inclisiran contre 0,6% du groupe placebo, et le critère combiné d’infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral mortel/non mortel est survenu chez 4,1% contre 3,3% des patients, respectivement.

« Nouvelles possibilités passionnantes »

Le modérateur des résultats de l'étude, le Dr Karol E. Watson (David Geffen School of Medicine, UCLA, Etats-Unis) a déclaré qu'inclisiran ouvrait de « nouvelles possibilités passionnantes » pour abaisser le LDL-c.

Elle a déclaré que les résultats d'ORION-10 montraient « une réduction très impressionnante et durable du LDL avec l'inclisiran », mais qu’elle aimerait aussi « voir quel effet il a sur le HDL, les triglycérides et la Lp(a). »

nous n'avons pas encore de données sur l'innocuité au-delà de 18 mois

Aussi, si le traitement semble sûr pendant ces 18 mois, « nous n'avons pas encore de données sur l'innocuité au-delà de 18 mois, et il s'agira probablement d'un traitement à vie. J'aimerais également savoir s'il existe des différences interindividuelles importantes dans les réponses à l'inclisiran », a-t-elle ajouté.

Ce à quoi le Dr Wright a répondu: « Avec tout nouveau médicament, l'innocuité suscite toujours des inquiétudes. Un très long essai sur les effets cardiovasculaires de phase 3 est en cours - ORION 4 – Il fournira des données supplémentaires sur l'innocuité. Tous les patients des essais précédents et en cours font l'objet d'un suivi visant à garantir la sécurité à long terme. Jusqu'à présent, nous n'avons constaté aucune différence par rapport au placebo. »

Dosage peu fréquent : ami ou ennemi?

Le Dr Wright a suggéré que l'administration bi-annuelle d'inclisiran coïncide avec les visites bi-annuelles des patients chez leur médecin.

Mais, le Dr Watson reste réservée sur ce point : « Nous ne savons pas quel sera l’effet de la posologie peu fréquente. J'aimerais dire que tous mes patients viennent me voir deux fois par an, mais ils ne le font pas. Et je ne sais pas si ce sera un cas de « loin des yeux, loin du cœur  » ou si les patients seront encouragés à maintenir le traitement d’eux-mêmes. »

Elle a également souligné que l’on ne savait pas encore si le traitement par inclisiran améliorerait les résultats cliniques à long terme par rapport aux statines.

« Bien que la réduction de 58% des LDL observée ici soit très impressionnante, certains patients peuvent y parvenir avec les statines », a-t-elle déclaré, tout en posant la question de la comparaison de l'inclisiran versus les statines.

Wright a répondu que la comparaison de l'inclisiran aux statines n'était pas la bonne question à poser. « Personne n'a suggéré de remplacer les statines par un médicament comme celui-ci. Ce médicament fait actuellement l'objet d'essais en complément des statines chez les patients à risque élevé et chez ceux présentant une hypercholestérolémie familiale », a-t-il précisé.

Constatant que toutes les preuves disponibles à ce jour montrent que des taux de LDL-c bas donnent de meilleurs résultats et que, pour obtenir des bénéfices à long terme, les patients doivent rester sous traitement afin que le LDL soit réduit autant que possible, le plus longtemps possible, Watson a conclu « qu’un traitement qui peut abaisser les niveaux de LDL à des niveaux inférieurs et améliorer l’observance devrait conduire à de meilleurs résultats. »

Interrogé sur l’enthousiasme suscité par ce nouvel agent dans le milieu de la cardiologie, le Dr Watson a répondu: « Il y a un fort enthousiasme », et « il sera encore plus important si les résultats d’ORION-4 montrent une réduction substantielle des événements cardiovasculaires ».

Selon la modératrice, la manière dont le médicament sera éventuellement utilisé dépendra en grande partie des résultats d’ORION-4. « Si les résultats sont bons, je pense qu’il sera largement utilisé en sus des statines ».

En revanche, elle précise que l'inclisiran ne sera pas utilisé avec un anti-PCSK9, car il s'agit de deux médicaments ciblant la même voie. « Ce sera l'un ou l'autre. »

Le choix entre ces différents médicaments ciblant la voie PCSK9 pourrait se résumer à « ce qui est le plus adapté : un médicament administré deux fois par an ou 26 fois par an ».

Le Dr Watson précise que les demandes d’AMM pour l'inclisiran sont attendues avant la fin de l'année aux États-Unis et début de 2020 en Europe. « Donc, il devrait être sur le marché bien avant que les résultats des essais cliniques ne soient disponibles, comme tous les autres traitements hypolipidémiants ».

Lien :

Trois études phares de l’AHA : Treat Stroke to Target, ORION-10 et ISCHEMIA

Traduction/adaptation de l’article de medscape.com ORION-10: 58% Reduction in LDL With Inclisiran par Aude Lecrubier.

L'essai ORION-10 a été financé par The Medicines Company. Le Dr Wright a reçu des financements de recherche de la part de la Medicines Company.

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