Trois études phares de l’AHA : Treat Stroke to Target, ORION-10 et ISCHEMIA

Enregistré le 18 novembre 2019, à Philadelphie, PA, É.-U.

Gabriel Steg et Pierre Amarenco commentent trois études phares présentées au congrès de à l’American Heart Association (AHA) :

• L’essai Treat Stroke to Target dans lequel abaisser le LDL-c en dessous de 0,7 g/L diminuait le risque CV chez patients avec un AVC ischémique, sans surcroît d’hémorragies cérébrales. Le Pr Amarenco, qui a présenté l’étude, détaille ici les résultats.

• ORION-10 qui montre une réduction significative du LDL-c avec le nouvel agent inclisiran

• et retour sur ISCHEMIA qui, en confirmant l’absence de bénéfice de la revascularisation en sus du traitement médical optimal chez le patient ischemique sévère, constitue « le grand événement de l’AHA » selon Gabriel Steg.

TRANSCRIPTION

Gabriel Steg — Bonjour, je suis Gabriel Steg, de l’hôpital Bichat et de l’université de Paris, et je suis à l’AHA à Philadelphie, avec mon collègue Pierre Amarenco, également de l’hôpital Bichat, de l’Assistance Publique et de l’université de Paris, pour discuter des tout derniers résultats qui ont été présentés à ce congrès et en particulier de l’étude Treat Stroke to Target (TST) que tu as coordonnée, menée, présentée et publiée^[1] aujourd’hui.

Treat Stroke to Target : obtenir la cible LDL-c < 0,7 g/L diminue le risque CV chez patients avec AVC ischémiques, sans surcroît d’hémorragies cérébrales

Pierre Amarenco — Absolument. TST est une étude qui a concerné des patients avec un infarctus cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) associé à une sténose athéroscléreuse d’une artère carotide ou intracrânienne ou bien d’une plaque sévère de la crosse de l’aorte. Et ces patients ont été randomisés en deux groupes : un groupe qui devait atteindre un LDL-cholestérol au cours de l’étude de 1 g/L, plus ou moins 0,10, et un groupe qui devait atteindre LDL-cholestérol en dessous de 0,70 g/L. Donc deux cibles.

Les patients ont été suivis en moyenne, 3,5 ans. Ils ont été suivis 5,3 ans en France et 2 ans en Corée, puisque la Corée a rejoint l’essai thérapeutique en 2015. Au total, nous avons inclus 2860 patients — 1430 dans chacun des deux groupes — et dans le groupe cible haute, 1 g/L, nous avons atteint un LDL-cholestérol de 0,96 g/L.

Gabriel Steg — Exactement dans la cible.

Pierre Amarenco — Dans la cible. Ceux qui devaient atteindre un LDL-cholestérol en dessous de 0,7 g/L avaient en moyenne 0,65 g/L — parfaitement dans la cible également. Et le résultat après trois années et demie de suivi, est qu’il y avait un risque d’événements primaires qui était un risque composite de récidive d’AVC ischémique, d’infarctus du myocarde, de revascularisation urgente coronaire ou carotide suivant de nouveaux symptômes ou mort vasculaire. Donc ce risque composite était de 10,9 % dans le groupe 1 g/L versus 8,5 % dans le groupe moins de 0,7 g/L, c’est-à-dire une réduction de risque relatif de 22 %, qui était significative à p=0,036.

Gabriel Steg — Donc le critère primaire de l’étude est positif, l’étude est positive. Si on se rappelle SPARCL, qui est la première étude que tu avais déjà menée, qui avait montré le bénéfice d’une statine en général post-AVC, la réduction dans SPARCL était de quel ordre de grandeur ?

Pierre Amarenco — La réduction à cinq ans était de 16 % mais dans SPARCL, on a inclus tous les AVC, athérothrombotique, cryptogénique — c’est-à-dire sans cause – les infarctus lacunaires. Et d’ailleurs, cela nous avait coûté dans SPARCL : les infarctus lacunaires, le surcroît d’hémorragies cérébrales. Dans TST, nous n’avons inclus que les patients qui avaient une maladie athéroscléreuse, puisque les statines sont faites pour cela, pour les maladies athéroscléreuses. Et en ciblant cette population-là, nous avons une réduction de risque de 22 %. Si l’on prend les patients qui avaient une ischémie cérébrale prouvée à l’entrée dans l’étude, c’est 33 % de réduction de risque. Si on prend uniquement les patients français de l’étude, on a une réduction de quasiment tous les endpoints secondaires. Donc c’est un résultat qui est assez solide et qui montre qu’il n’y a pas de surcroît d’hémorragies cérébrales lorsqu’on atteint ces niveaux de LDL-cholestérol bas — 0,65 g par litre. Il y a plus bas, il y avait plus bas avec FOURIER, avec ODYSSEY OUTCOMES, que tu connais bien. Et là non plus il n’y avait pas d’augmentation du risque d’hémorragie cérébrale. Donc, cette histoire de LDL-cholestérol bas et augmentation du risque d’hémorragie cérébrale ne repose que sur des études épidémiologiques qui n’ont pas été faites pour regarder la relation entre LDL-cholestérol et AVC – elles ont été faites pour regarder la relation entre LDL-cholestérol et infarctus du myocarde. Et le critère AVC était un critère qui était très secondaire en fait. Donc il y a plein de facteurs de confusion qui ont expliqué ce surcroît d’hémorragies cérébrales. Mais, en tout cas, dans TST, nous n’avons pas d’augmentation d’hémorragies cérébrales, à la nuance près qu’on avait 18 hémorragies cérébrales dans le groupe <0,7 g/L, 13 hémorragies cérébrales dans le groupe 1 g/L, et cette différence était liée aux patients coréens…

Gabriel Steg — …qui ont peut-être des différences ethniques en termes de susceptibilité ?

Pierre Amarenco — Voilà. Ils ont des différences ethniques, ils sont probablement susceptibles aux statines de façon différente que nous, et lorsqu’on ne prend que les patients français, il n’y a pas d’augmentation du tout de risque.

Gabriel Steg — Est-ce que le bénéfice était le même suivant qu’on entrait dans l’étude par un AIT ou par un AVC ischémique constitué et prouvé ?

Pierre Amarenco — Alors, non. En effet, l’interaction est positive. Il y avait un effet très positif chez les patients qui avaient un infarctus cérébral prouvé à l’IRM ou au scanner. Donc 33 % de réduction de risque, alors que dans le groupe AIT il y avait un résultat dans l’autre sens. Il faut savoir que l’accident ischémique transitoire a changé de définition dans le monde des AVC. L’accident ischémique transitoire, maintenant, lorsqu’il y a une lésion ischémique visible en IRM ou en scanner, surtout en IRM (c’est environ 40 % des cas, voire 50 % des cas) sont classés comme infarctus cérébraux, donc ces patients-là étaient dans le groupe ischémie prouvée à l’IRM. Et pour les autres AIT, qui sont des symptômes transitoires sans lésions sur l’imagerie, c’est plus difficile de les diagnostiquer, d’être sûr que c’est d’origine ischémique – tu sais que la migraine peut donner des symptômes transitoires, tout comme l’épilepsie et bien d’autres événements neurologiques transitoires peuvent expliquer ces symptômes transitoires et ne pas être d’origine ischémique. Donc la question est de savoir si ce groupe d’AIT sans lésions à l’IRM est vraiment utile pour un essai thérapeutique comme celui-là, qui est une sorte de proof of concept pour montrer que, finalement, dans l’athérosclérose avec un infarctus cérébral, si on baisse de LDL-cholestérol en dessous de 0,7 g/L, on a un bénéfice. Là, on a un bénéfice qui est de 22 % et si on ne prend que ceux qui ont un accident prouvé, eh bien, c’est en 33 %.

Gabriel Steg — Donc on a maintenant de quoi réellement alimenter une révision des recommandations et dire que dans les AVC ischémiques avec de l’athérosclérose — et c’est un astérisque qui est importante, ce n’est pas n’importe quel AVC ischémique – mais dans ces AVC ischémiques, non seulement il faut donner les statines, mais il faut donner les statines et/ou de l’ézétimibe où d’autres médicaments…

Pierre Amarenco — Exactement.

Gabriel Steg — … pour viser un LDL-cholestérol inférieur à 0,70, puisque l’ézétimibe était parfaitement autorisé et employé.

Pierre Amarenco — En effet, environ un tiers des patients devait, en plus de la statine, prendre un traitement par ézétimibe pour aller à ce niveau en dessous de 0,7 g/L.

ORION-10 : le nouvel agent hypolipidémiant inclisiran réduit de façon impressionnante le LDL-c chez des patients sous statines

Gabriel Steg — Pour rester dans le domaine des lipides, il y a eu à l’AHA d’autres résultats qui sont pertinents et intéressants, dont un qui va un peu dans le même sens, c’est ORION-10 (une des études puisqu’il y a tout un portefeuille d’études ORION) qui s’intéresse à l’inclisiran.

L’inclisiran est un inhibiteur de PCSK9, mais contrairement à l’évolocumab ou à l’alirocumab qu’on connaît bien, qui sont des anticorps monoclonaux, ce n’est pas un anticorps monoclonal, c’est un siRNA, donc une petite molécule qui vise à interférer avec l’ARN et la transcription de l’ARN dans le foie, et cela a des avantages.

• Le premier est que ça coûte très peu cher à fabriquer, en tout cas beaucoup moins cher que de fabriquer des anticorps monoclonaux, donc le prix va être différent,

• deuxièmement, la durée d’effet de l’inclisiran est beaucoup plus prolongée, permettant d’envisager une administration semestrielle, voire même un jour, annuelle. On peut imaginer qu’à chaque anniversaire, on se fasse une piqûre sous-cutanée pour baisser le cholestérol…

Pierre Amarenco — En soufflant la bougie…

Gabriel Steg — Donc c’est quelque chose d’intéressant. Et on sait qu’évidemment ces médicaments abaissent puissamment le cholestérol, que cet effet hypocholestérolémiant est soutenu dans le temps, mais ce qu’ont montré les investigateurs d’ORION dans une des analyses qui ont été présentées à l’AHA, c’est qu’ils ont poolé toutes les études (phase 2 et phase 3) qu’ils avaient faites pour regarder ce qu’il en est des événements cliniques. Parce que c’est bien beau de baisser le cholestérol, mais est-ce qu’il y a moins d’événements cliniques ? Et la réponse est oui, il y a une réduction assez notable des événements cliniques — statistiquement significative — lorsqu’on poole les études – évidemment cela n’a pas la même force qu’un essai prospectif de grande taille et cet essai est en cours, il s’appelle ORION-4, il est mené en particulier par le groupe d’Oxford, en Grande-Bretagne, qui est très expert dans ces grands essais, et le groupe TIMI, à Boston. Je pense qu’on aura les résultats dans au moins un an et demi à deux ans, ce sera long. Et en attendant les résultats d’ORION-4, on a déjà des données encourageantes pour suggérer que cette nouvelle méthode pour inhiber PCSK9 pourrait apporter des bénéfices assez similaires aux anticorps monoclonaux, peut-être dans le futur avec un moindre coût et une adhérence plus facile à implémenter. Donc je crois que c’est un résultat intéressant.

Pierre Amarenco — Et on espère bien qu’un jour cela sera testé dans l’AVC, également.

Gabriel Steg — Absolument.

Pierre Amarenco — L’AVC athérothrombotique est vraiment une cible très intéressante parce qu’l faut savoir que dans TST, 48 % des patients du groupe <0,7 g/L étaient encore au-dessus de 0,7 g/L. Donc si tous ces patients-là, on peut les passer en dessous de 0,7 g/L avec une molécule comme celle-là, on va voir une taille d’effet qui sera bien plus importante que les 36 % de réduction que l’on observe chez les patients qui ont passé leur temps en dessous de 0,7 g/L.

Gabriel Steg — D’autant qu’on sait que dans la maladie athérosclérose coronaire, il n’y a pas de doute que lower is better — on a maintenant des données parfaitement concordantes. Dans l’artérite périphérique et la maladie cérébrovasculaire chronique ischémique, on a, de FOURIER, des données, certes post-hoc, mais qui sont quand même très intéressantes et qui vont dans le même sens. On pourrait donc avoir en post-AVC les données qui vont encore plus loin que TST pour essayer de voir si en abaissant encore plus le LDL-cholestérol, on a encore un bénéfice. Et on a toutes les raisons de penser que probablement oui.

Pierre Amarenco — Certainement. On est sur une droite régression…

Gabriel Steg — Une relation linéaire.

Pierre Amarenco — Exactement. Comme pour l’infarctus du myocarde, qui est tout à fait linéaire et continue…

ISCHEMIA : pas de bénéfice à la stratégie invasive vs le traitement médical optimal seul

Gabriel Steg — Il y a un dernier résultat qui est moins vasculaire et plus cardiologique si je puis dire, mais qui est un vraiment important, dont je voudrais dire un mot — c’est l’étude ISCHEMIA  (International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches: Primary Report of Clinical Outcome).

ISCHEMIA est une étude internationale pilotée par le NIH américain, donc une étude académique, à laquelle la France a d’ailleurs participé et qui s’est posé la question de savoir si, après l’étude COURAGE, il y avait une place pour la revascularisation coronaire et l’angioplastie coronaire en particulier chez les coronariens stables. C’est un sujet qui a été largement débattu dans les 10 années qui ont précédé, après COURAGE et BARI-2D, qui avaient suggéré que l’angioplastie comparée au traitement médical n’apportait pas, à l’évidence, un bénéfice les patients stables – et j’insiste sur les stables. Mais dans ces études, le problème est qu’une fois que le patient avait une coronarographie, il était très difficile de résister à la tentation d’aller dilater les lésions serrées qu’on voyait. Quand il y a une IVA proximale avec une sténose serrée, impossible de convaincre de cardiologue ou le patient de ne pas être dilaté. Et donc pour contrecarrer cette difficulté, les investigateurs d’ISCHEMIA on dit : ce qu’il faudrait faire, c’est recruter les patients angineux ou non, mais avec de l’ischémie myocardique démontrée par des tests non invasifs et les randomiser entre coro et pas coro, de façon à ce que ceux qui n’ont pas de coro, on ne sait pas ce qu’ils ont, et là on est vraiment en aveugle dans le management et un groupe reçoit un traitement médical optimal et l’autre groupe reçoit un traitement médical optimal + coro en vue d’une revascularisation la plus complète possible. Alors, c’est un essai qui n’a pas été facile à mener. Pourtant, ce sont des patients fréquents, mais ce n’est pas facile de convaincre les cardiologues et les patients d’être randomisés dans ce type d’essai.

Les résultats ont finalement été présentés à l’AHA et je pense que c’est vraiment le grand événement de l’AHA, qui sera publié certainement dans une très grande revue dans les semaines qui viennent — il n’est pas encore publié. Mais il y a eu quatre présentations, et pour faire court, ce que montrent les résultats, c’est une confirmation des résultats de COURAGE. C’est-à-dire qu’après quatre à cinq ans de suivi, il n’y a pas de bénéfice clair à une stratégie invasive par rapport à une stratégie de traitement médical optimal seul. Initialement, le bras invasif fait même un peu moins bien que le traitement médical optimal, parce qu’il y a toutes les complications de la procédure et de la revascularisation, et ensuite les courbes se croisent, vers deux ans et demi, et on a l’impression que vers quatre à cinq ans il y a plutôt un bénéfice de la stratégie invasive, mais quand on fait le résultat net à la fin de l’étude, il n’y a pas de différence statistiquement significative. Alors évidemment, est-ce qu’il faudrait avoir un suivi plus long ? Tout le monde aimerait beaucoup avoir un suivi plus long, mais pour l’instant, il n’est pas encore financé par le NIH. Les cardiologues interventionnels se consoleront en notant qu’il y a une réduction statistiquement significative de l’infarctus du myocarde spontané, donc l’angioplastie fait ce qu’elle est censée faire – prévenir les infarctus du myocarde – par contre elle ne prévient pas le composite décès cardiovasculaire/infarctus du myocarde lorsqu’on regarde la totalité de la durée du suivi. Donc, en tout cas, ce que cela dit, c’est qu’une stratégie de traitement médical optimal de première intention est certainement raisonnable. On note que les patients qui avaient l’angine de poitrine la plus sévère ont eu une amélioration symptomatique meilleure avec la revascularisation et que leur qualité de vie était meilleure. Donc on en revient finalement à des données de bon sens : aujourd’hui le traitement médical de la maladie coronaire est extraordinairement efficace quand il est bien implémenté et les malades étaient très bien traités.

Pierre Amarenco — Les statines sont passées par là…

Gabriel Steg — Les statines, l’ézétimibe, la pression artérielle, le contrôle de la glycémie, la lutte contre le tabagisme. Les patients étaient remarquablement bien traités dans ISCHEMIA et c’est aussi un challenge d’arriver à maintenir un aussi fort niveau d’exigence en pratique clinique quotidienne. Mais en tout cas, le traitement médical intensif, ça marche.

Deuxièmement, si les patients gardent des symptômes malgré un traitement médical intensif, on peut les soulager des symptômes avec la revascularisation. On n’améliorera probablement pas beaucoup leur pronostic mais on améliorera leurs symptômes. Est-ce qu’il y a dans cette population des patients pour lesquels on pourrait faire mieux en termes de pronostic à long terme ? Je crois que des analyses complémentaires d’ISCHEMIA, dont nous n’avons pour l’instant que des résultats préliminaires, permettront peut-être d’identifier les sous-groupes qui dérivent un bénéfice. Mais en tout cas, aujourd’hui, la place de l’angioplastie coronaire en routine chez les patients paucisymptomatiques ou peu symptomatiques par rapport au traitement médical va certainement devoir être discutée.

Pierre Amarenco — Est-ce que chez ces patients, par exemple, on peut imaginer que le profil inflammatoire prédise un risque plus élevé et donc plus en faveur de l’invasif ?

Gabriel Steg — Alors bien sûr. Il va y avoir beaucoup d’analyses complémentaires pour essayer d’identifier les critères cliniques, biologiques, paracliniques, en imagerie, qui permettent d’identifier les patients qui pourraient tirer un bénéfice d’une stratégie plus invasive. Mais pour l’instant, les principaux sous-groupes cliniques qui ont été examinés n’ont pas retrouvé d’hétérogénéité dans les résultats, qui sont remarquablement concordants. Et d’ailleurs, il y avait en complément de l’étude ISCHEMIA, une deuxième étude similaire, qui s’appelait ISCHEMIA-CKD, qui s’intéressait au sous-groupe très intéressant des patients qui ont à la fois une maladie coronaire et de l’insuffisance rénale, où on est d’autant plus réticent à envisager une attitude invasive qu’on a peur d’être toxique pour le rein en faisant des coronarographies, des angioplasties. Et les résultats sont très superposables. Et là non plus, la revascularisation n’a pas fait mieux, alors que ce sont des patients à très haut risque. Heureusement, par contre, elle n’a pas aggravé, à l’évidence, la fonction rénale, et avec des mesures préventives très intensives, on a été agréablement surpris de voir que finalement il ne semble pas y avoir de catastrophe statistique en tout cas, en termes de fonction rénale, même lorsqu’on implémente une stratégie invasive dans cette population. Donc encore beaucoup d’analyse à avenir et beaucoup de discussions certainement sur les résultats d’ISCHEMIA. Mais une remise en question peut-être de l’habitude de coronarographie précoce et larga manu chez les coronariens. Je ne parle même pas des patients asymptomatiques à qui on fait de coroscanners et qui se retrouvent sur une table de coronarographie avec des stents larga manu… Je pense que maintenant il va falloir être beaucoup plus sélectif dans les indications de la revascularisation chez les patients stables et être plus vigilant, a contrario, dans l’implémentation d’un traitement médical qui est remarquablement efficace.

Voilà, j’espère que ce bref survol d’une partie seulement des résultats de l’American Heart Association vous a intéressé. Merci beaucoup de nous avoir présenté, quasiment en direct, les résultats de TST, par l’auteur. Ceux qui veulent en savoir plus peuvent aller regarder le New England Journal of Medecine où l’article est paru le jour même de la présentation. Félicitations.

Pierre Amarenco — Merci.

 

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Citer cet article: Trois études phares de l’AHA : Treat Stroke to Target, ORION-10 et ISCHEMIA - Medscape - 21 nov 2019.