Pas de rivaroxaban en cas de syndrome des anticorps antiphospholipides

Dr Jean-Claude Lemaire, Stéphanie Lavaud

15 novembre 2019

Barcelone, Espagne – Chez les patients avec un syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL), dont le risque thrombotique est augmenté, les nouveaux anticoagulants ne sont décidemment pas la bonne option.

Une étude espagnole publiée dans Annals of Internal Medicine confirme une nouvelle fois que chez les patients présentant un SAPL, le risque de thrombose récurrente en cas de traitement par rivaroxaban (Xarelto®, Janssen Pharmaceuticals) comparé à un traitement par antivitamine K (AVK) n'est pas abaissé. Un quasi-doublement du risque d'événements thrombotiques à la limite de la  significativité est même constaté dans l'analyse en intention de traiter[1]. Dans cet essai de non-infériorité, ce sont les accidents vasculaires cérébraux (AVC) qui sont plus nombreux sous rivaroxaban. En revanche, la survenue de saignements majeurs n'était pas significativement différente entre les deux approches.

La place des AOD dans le SAPL sur la sellette

La place éventuelle des anticoagulants oraux à action directe dans le traitement des patients avec syndrome des anticorps antiphospholipides (SAAP) est sur la sellette suite à l’arrêt prématuré d’un essai randomisé de phase III évaluant l'anticoagulant oral direct (AOD) rivaroxaban par rapport à l'antivitamine K warfarine chez des patients présentant un SAPL et à haut risque d’événements thromboemboliques [2]. L’essai avait en effet montré une augmentation du risque d’évènements thrombotiques chez des patients recevant du rivaroxaban en prévention secondaire dans le cadre d’un syndrome des antiphospholipides (SAPL) [2], ce qui a conduit l’Agence nationale de sécurité des médicaments (ANSM) à faire une mise en garde auprès des prescripteurs potentiels en déconseillant les AODs chez ces patients (Voir AODs : ne pas prescrire en cas de syndrome des antiphospholipides).

Dans cette nouvelle étude espagnole, les investigateurs ont cependant considéré que « deux essais contrôlés randomisés comparant le rivaroxaban à la warfarine ont suggéré que le rivaroxaban à dose standard pouvait être efficace chez les patients avec SAPL et antécédent de thrombo-embolie veineuse précédemment traités par AVK » en mentionnant cependant « un risque thrombotique accru chez les patients testés triplement positif » (NDLR: triplement positif = présence anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-ß2-glycoprotéine I).

L'une de ces études étant celle arrêtée prématurément pour cause lié un excès d'événements [2], l'autre ayant eu recours à un marqueur biologique de substitution comme critère principal [3], cette interprétation des résultats était tout de même périlleuse et méritait d’être vérifiée.

190 patients adultes atteints avec SAPL thrombotique inclus

C'est donc dans ce contexte controversé sur la place des AOD dans le SAPL qu'un essai randomisé contrôlé ouvert de phase 3 d'une durée de 3 ans a été mené par 6 hôpitaux universitaires espagnols en vue de démontrer la non-infériorité du rivaroxaban par rapport aux AVK pour la prévention de nouvelles thromboses. Au total 190 patients adultes (18 à 75 ans, 64% de femmes) atteints avec SAPL thrombotique ont été inclus. Ces patients devaient avoir eu « une thrombose veineuse ou artérielle objectivement confirmée et une recherche d'anticorps antiphospholipides positive lors de deux tests effectués à au moins 3 mois d'intervalle » précisent les investigateurs. 

Ces patients ont reçu le rivaroxaban (20 mg/j ou 15 mg/j en cas de clairance de la créatinine comprise entre 30-49 ml/min/1,73 m2) ou une AVK à une dose ajustée pour obtenir un INR (International Normalized Ratio) de 2,0 à 3,0 (3,1 à 4,0 en cas d'antécédents de thrombose récurrente).

AVC nettement plus fréquents dans le groupe rivaroxaban

Les patients ont été évalués chaque mois lors des 3 premiers mois puis sur base trimestrielle. Le critère principal d'efficacité était la proportion de patients présentant de nouveaux événements thrombotiques. Le principal critère de sécurité était la survenue de saignements majeurs.

La marge pré-spécifiée de non-infériorité était de 1,40 pour le ratio des risques (RR). Après 3 ans de suivi, une thrombose récurrente s'était produite chez 11 patients (11,6%) du groupe rivaroxaban et chez 6 patients (6,3%) du groupe AVK, aboutissant à un RR de 1,83 (IC95% 0,71-4,76) pour le groupe rivaroxaban, ce qui excède nettement le seuil de la non-infériorité. Le résultat est identique pour l'analyse en intention de traiter (thrombose chez 12 patients versus 6, RR 2,0 (IC95% 0,78-5,11).

L'analyse des critères secondaires a montré que les événements thrombotiques sous rivaroxaban étaient majoritairement artériels avec un taux élevé d'AVC. Les accidents vasculaires cérébraux étaient plus fréquents dans le groupe rivaroxaban que dans le groupe AVK, respectivement 9 événements versus 0 (non-infériorité : RR=19; IC95%, p<0,001), ITT : RR=21; IC95%, p=0,01).

Il est à noter que ces résultats s'inscrivent dans un contexte d'INR dans la zone thérapeutique désirée dans seulement 56% du temps dans le groupe AVK. L'intensité de l'anticoagulation n'a pas été mesurée dans le groupe rivaroxaban.

Risque accru de thrombose récurrente

Il n'y avait pas de différence significative en termes de saignements majeurs entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK, respectivement 6 patients (6,3%) versus 7 (7,4%), RR 0,86 (IC95% : 0,30-2,46).

Les saignements de tous types étaient un critère secondaire et il n'a pas été rapporté de différence significative entre les deux bras (rivaroxaban 31 patients, AVK 26 patients, RR 1,19, IC95% : 0,77-1,85).
Une analyse post-hoc a suggéré un risque accru de thrombose récurrente chez les patients traités par rivaroxaban ayant antérieurement fait une thrombose artérielle, atteints de livedo racemosa ou présentant une atteinte valvulaire mitrale en rapport avec le syndrome des anticorps antiphospholipides.

Au total, ces résultats indiquent clairement que la non-infériorité du rivaroxaban par rapport aux AVK n'a pas été pas démontrée, ce serait même plutôt l’inverse puisque le doublement du risque observé dans l'analyse en intention de traitement est à la limite de la significativité.

Pas de rivaroxaban chez les patients avec SAPL et triple positivité

Dans l'éditorial dédié à ce travail, nos deux compatriotes Denis Wahl et Virginie Dufrost (Université de Lorraine, Nancy) rappellent que les études portant sur d'autres stratégies de traitement par anticoagulants à action directe n'étayent pas leur utilisation dans cette population et la recommandation de l'EULAR est de ne pas utiliser le rivaroxaban chez les patients avec SAPL et triple positivité [4].  « Les résultats de ce nouvel essai randomisé corroborent ces recommandations, en particulier chez les patients avec thrombose artérielle antérieure », mais d'ajouter que « de futurs travaux sont nécessaires afin de voir si un sous-groupe de patients à plus faible risque pourrait être éligible à un traitement par anticoagulants à action directe ».

« Pas aussi simple que nous le pensions »

Interrogé sur cette étude par nos confrères de Medscape.com, le Pr Steven R. Levine, MD, neurologue, (New York, Etats-Unis) convient que les AOD ne devraient pas être utilisés dans cette population, compte tenu des données actuelles, et souligne que « ce n'est pas aussi simple que nous le pensions ».

« Si dans de nombreuses pathologies à caractère thrombotique, telles que les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires et la prévention des AVC et de la fibrillation auriculaire, cette classe de médicaments est aussi bonne, sinon meilleure, que celle de la coumadine », cela ne semble pas être le cas pour le SAPL. « Dans cette maladie en particulier, nous avons deux études montrant qu'elle aggrave la situation », a déclaré Levine. « Il y a donc quelque chose d'unique dans ce syndrome et nous ne devrions pas utiliser [les AOD] avant d’avoir mieux compris. »

 

 

L’étude a été financée par Bayer Espagne. Le Dr Cortes-Hernandez a bénéficié d’un soutien institutionnel de Bayer Espagne pour conduire l’étude. Plusieurs co-auteurs ont rapporté des liens avec des industries. Les éditorialistes et le Pr Levine n’ont pas de liens d’intérêt.

 

 

 

 

 

 

 

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