Résistance à l’immunothérapie : le pouvoir insoupçonné des vaccins contre la gastroentérite

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

11 novembre 2019

France -- Comment lever la résistance à l’immunothérapie chez les patients atteints de cancer ? La question est cruciale alors que le phénomène touche entre 7 et 9 patients sur 10 pouvant bénéficier de cette révolution thérapeutique.

In vitro et in vivo

Or, une réponse originale vient d’être apportée par une équipe de chercheurs menée par Aurélien Marabelle (Gustave Roussy et Centre Léon Bérard), Christophe Caux (Inserm U1052) et Sandrine Valsesia-Wittmann (Centre Léon Bérard – Inserm UA8). Elle tient en quelques mots : par les vaccins contre la gastroentérite…

Ces résultats étonnants, publiés le 23 octobre dans  Science Translational Medicine [1] montrent que non seulement les vaccins à rotavirus (vivants) peuvent provoquer la mort immunogénique des cellules cancéreuses in vitro mais que l’association de ces vaccins et d’une immunothérapie provoque aussi une puissante réponse immunitaire anti-tumorale in vivo là où l’immunothérapie seule n’est pas efficace.

Vaccins contre le rotavirus

« Dans cette étude, notre équipe de recherche s’est intéressée à des tumeurs pédiatriques telles que les neuroblastomes, cancers agressifs qui ne répondent pas aux immunothérapies existantes comme les anti-PD1, -PD-L1 et anti-CTLA4. Dans l’objectif de transformer la réponse de ces tumeurs à l’immunothérapie, nous avons utilisé différents vaccins comme sources d’éléments pro-inflammatoires car les agents pathogènes tels que les virus ont la capacité de stimuler directement des récepteurs de l’immunité innée » explique Aurélien Marabelle dans un communiqué de l’Inserm [2].

Dans un premier temps, les chercheurs ont testé in vitro 14 vaccins différents (BCG, Cervarix, TicoVac,…) et ils ont observé que ceux contre le rotavirus (Rotarix, Rotateq) possédaient une fonction oncolytique, c’est-à-dire une capacité à préférentiellement infecter et tuer les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales et à induire une mort immunogénique, indique l’Inserm.

La puissance de la combinaison vaccin-immunothérapie

Les chercheurs ont aussi testé in vivo les vaccins dans des modèles de neuroblastomes pour lesquels les immunothérapies anti-PD1, -PD-L1 et anti-CTLA4 sont inefficaces chez l’homme. Pour cela, ils les ont injectés soit par voie systémique, soit directement dans les tumeurs.

« Ils ont constaté que lorsque les vaccins contre le rotavirus étaient injectés directement dans les tumeurs, certaines régressaient jusqu’à disparaître. Lorsqu’ils ont ensuite combiné l’injection vaccinale avec des immunothérapies anti-PD1-PD-L1 ou CTLA4, toutes les tumeurs disparaissaient », précise l’Inserm.

 « Nos résultats démontrent que les rotavirus contenus dans les vaccins contre la gastroentérite peuvent rendre sensibles à l’immunothérapie des tumeurs qui seraient naturellement résistantes », souligne Christophe Caux.

 
Les rotavirus contenus dans les vaccins contre la gastroentérite peuvent rendre sensibles à l’immunothérapie des tumeurs qui seraient naturellement résis-tantes. Christophe Caux
 

Par quel mécanisme d’action ?

D’après les chercheurs les rotavirus stimuleraient l’immunité via l’activation d’un récepteur de l’immunité innée appelé RIG-I (retinoic acid induced gene I), essentiel à l’effet synergique des rotavirus intratumoraux avec les immunothérapies.

« Les résultats de cette étude fournissent un rationnel scientifique fort en faveur du développement de stratégies d’immunisation intra-tumorale pour des cancers réfractaires à l’immunothérapie, en particulier en cancérologie pédiatrique mais aussi chez l’adulte », a conclu Sandrine Valsesia-Wittmann pour l’Inserm.

« Les vaccins à rotavirus sont des produits cliniques déjà utilisés dans les populations pédiatriques et adultes. Donc, des stratégies d’immunisation intratumorales de rotavirus atténués pourraient rapidement être implémentés en pratique », concluent les chercheurs.

Prudence

Toutefois, avant d’imaginer l’utilisation en routine de ces vaccins chez les patients souffrant de cancer, plusieurs questions restent en suspens.

Quelle est la persistance de l’effet observé ? Quels types de cancers pourraient réellement bénéficier de cette stratégie ? Ces résultats sur la réponse tumorale sont-ils corrélés à un réel bénéfice clinique, à une augmentation de la survie globale des patients ou à une meilleure qualité de vie ? Et surtout, quelle est l’innocuité de cette stratégie associée à l’immunothérapie ?

Rappelons, à ce sujet, que dernièrement, des chercheurs suisses ont suggéré que dans le cancer du poumon, les anti-PD1/PD-L1 et le vaccin antigrippal ne feraient pas bon ménage[3].  

Ces travaux ont été soutenus par l’Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique (iHOPe), la Ligue contre le cancer, l’InCA, l’Agence nationale de la recherche (ANR) ainsi que les associations de patients Les Torocinelles, ALBEC et 111 des Arts.

 

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