Mucoviscidose: feu vert de la FDA pour la trithérapie visant la protéine déficiente

Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

12 novembre 2019

Washington, Etats-Unis En se basant sur les résultats de deux essais de phase III, la Food and Drud Administration (FDA) a approuvé la trithérapie contre la mucoviscidose combinant elexacaftor, tezacaftor et ivacaftor (Trikafta®, Vertex) chez les patients de 12 ans et plus, porteurs d’au moins une mutation F508del, soit 90% des individus affectés par cette maladie génétique. Une demande d’AMM a été déposée auprès de l’Agence européenne du médicament (EMA).

Les résultats de ces deux essais ont fait l’objet d’une présentation début novembre à la Conférence annuelle nord-américaine sur la mucoviscidose (NACFC), qui a eu lieu à Nashville, aux Etats-Unis [1]. Ils ont été publiés simultanément dans le NEJM et le Lancet [2,3].

Ces résultats obtenus avec la trithérapie « sont remarquables et représentent un moment historique dans la prise en charge de la mucoviscidose », a commenté le Dr Raksha Jain (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Etats-Unis), principal auteur de l’étude publiée dans le NEJM. Ils révèlent « des améliorations sur de multiples indicateurs de la maladie et une bonne tolérance chez les patients ».

Défauts de maturation et de régulation

Après l’identification de près de 2 000 mutations du gène CFTR, impliquées dans le développement de la mucoviscidose, des traitements ciblés ont commencé à être envisagés pour agir sur la protéine déficiente codée par le gène muté. L’objectif de ces « thérapies protéiques » est de compenser les effets des mutations sur la protéine membranaire CFTR, dont la fonction est de réguler les flux d’ions chlorure.

Dans la grande majorité des cas, les patients sont porteurs d’une délétion F508del à l’origine d’un défaut de maturation de la protéine, qui conduit à sa dégradation dans les cellules. Les autres mutations sont de type fonctionnel par défaut de production (mutation GS24X et autres), de régulation (G551D…), de conductance ou encore d’instabilité protéique.

L’ivacaftor (Kalydeco®, Vertex) a d’abord été proposé aux patients présentant un défaut de régulation (5% des cas), plus facile à traiter puisque la protéine est présente, mais non fonctionnelle. Disponible depuis 2012, ce traitement est un potentialisateur de la protéine CTFR. Il permet l’ouverture des canaux ioniques par activation de la protéine, ce qui se traduit par une amélioration de la fonction respiratoire et une baisse des exacerbations.

Depuis, plusieurs traitements ont associé ce potentialisateur à un correcteur sélectif de CFTR, visant à compenser les défauts de maturation, largement majoritaires. Après la bithérapie ivacaftor/lumacaftor (Orkambi®, Vertex), approuvé en Europe en 2015 et auquel le Comité économique des produits de santé vient de donner un avis favorable pour le prix proposé par le laboratoire, la FDA a approuvé fin 2018, la combinaison ivacaftor/tezacaftor (Symkevi®), dont pourraient bénéficier près de la moitié des patients atteints de mucoviscidose. Ces correcteurs empêchent la dégradation de la protéine, qui se retrouve alors amenée à la surface des cellules, où l’ivacaftor vient l’activer.

Dans le nouveau traitement validé par la FDA, s’ajoute à la combinaison ivacaftor/tezacaftor un autre correcteur de CTFR, l’elexacaftor, pour former la trithérapie Trikafta®. Cette autorisation s’est appuyée sur les résultats positifs en termes d’efficacité et de sécurité de deux essais randomisés de phase III, dont l’un a montré la supériorité de la trithérapie sur la bithérapie ivacaftor/tezacaftor. Près de 90% des patients pourraient en bénéficier.

Volume expiratoire amélioré

Publié dans le NEJM, le premier essai a inclus 403 patients atteints de mucoviscidose de 12 ans et plus, porteurs d’au moins une mutation F508del. Ils ont été randomisés pour recevoir quotidiennement pendant 24 semaines, soit la thérapie orale combinant elexacaftor (200mg/jour), tezacaftor (100 mg/jr) et ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures), soit un placebo.

Les participants devaient avoir une maladie stabilisée, avec un volume expiratoire forcé maximal par seconde (VEMS) compris entre 40 et 90%. Le critère primaire d’évaluation porte sur la variation de cet indice après quatre semaines de traitement. Les résultats révèlent un VEMS augmenté de 13,8 points chez les patients sous trithérapie. Cette différence entre les deux groupes se maintient à 24 semaines.

Le taux d’exacerbations pulmonaires est également abaissé de 63% dans le groupe thérapie ciblée, par rapport au groupe contrôle. En plus d’une amélioration de la fonction respiratoire, les patients traités ont rapporté un score de qualité de vie de 20 points plus élevé (pour un score allant de 0 à 100). De même, la concentration en chlorure dans la sueur est réduite de 41,8 mmol/L, par rapport au groupe placebo.

Chez les patients prenant la trithérapie, la présence de chlorure dans la sueur a ainsi été réduite de moitié après 24 semaines de traitement, passant de 102 à 58 mmol/L, juste en dessous des 60 mmol/L, « en général admis comme seuil diagnostic de la mucoviscidose », notent les auteurs. « Ces résultats révèlent une amélioration de la fonction de CFTR. »

Le profil de sécurité du traitement est apparu satisfaisant. Il était globalement bien toléré, sans effets secondaires notables. Un rash cutané est notamment apparu chez 10% des patients (contre 6% dans le groupe contrôle). Seulement 1% des patients ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables.

Mieux que la bithérapie ivacaftor/tezacaftor

Dans le deuxième essai, dont les résultats ont été publiés dans le Lancet, 107 patients âgés de 12 ans et plus ont été inclus. Ils devaient être porteur de deux mutations F508del et avoir également une mucoviscidose stabilisée, avec un VEMS compris entre 40 et 90%.

Ces patients ont d’abord été traités pendant un mois par la bithérapie ivacaftor/tezacaftor, avant d’être randomisés entre la trithérapie (200 mg d’elexacaftor/jour, 100 mg de tezacaftor/jour et 150 mg d’ivacaftor toutes les 12 heures) et la poursuite de la bithérapie (100 mg de tezacaftor/jour et 150 mg d’ivacaftor toutes les 12 heures).

Après quatre semaines de traitement, la VEMS était améliorée de 10 points dans le groupe sous trithérapie, comparativement aux patients sous bithérapie. Concernant le score de qualité de vie, la différence est de 17,4 points en faveur de la trithérapie. Celle-ci était également associée à une concentration de chlorure dans la sueur abaissée de 45,1 mmol/L, comparativement aux patients traités par bithérapie.

Dans un éditorial accompagnant la première publication, le Dr Francis Sellers Collins (National Institutes of Health, Bethesda, Etats-Unis) s’est réjoui de ces résultats [4]. Depuis la découverte du gène responsable de la mucoviscidose en 1989, « nous savions que le chemin allait être long » avant de trouver un traitement efficace. « Aujourd’hui, 30 ans plus tard, ce moment est venu. »

Les thérapies géniques toujours à l’essai

Les bénéfices rapportés dans les deux essais sont « impressionnants », estime le généticien. Après l’autorisation accordée par la FDA, « il va être bientôt possible de proposer des thérapies ciblées sûres et efficaces à 90% des patients atteints de mucoviscidose ». Les 10% restants ne devront pas, pour autant, être oubliés, ajoute-t-il.

Pour autant, si cette étape marque un moment fondamental dans le traitement de cette maladie génétique, le chemin risque d’être encore long, tant que les 70 000 personnes souffrant de mucoviscidose recensées à travers le monde ne seront pas complètement guéries, précise le Dr Collins, avant d’évoquer de nouvelles perspectives avec la thérapie génique.

Pour rappel, les premières recherches ont conduit à des essais de thérapie génique, visant à remplacer le gène défectueux. Les résultats se sont avérés bien plus décevants que ceux obtenus avec les thérapies protéiques. De nouveaux travaux testent désormais une autre approche pour agir directement in vivo sur le gène muté des cellules épithéliales des voies aériennes.

Les deux essais ont été financés par Vertex Pharmaceuticals.

 

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