Mise sur le marché des anticancéreux : les autorités de santé sont-elles trop laxistes ?

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

6 novembre 2019

Europe, Etats-Unis—Médecins et chercheurs de part et d’autre de l’Atlantique sont de plus en plus nombreux à alerter sur les conditions dans lesquelles les nouveaux anti-cancéreux sont mis sur le marché.

Contrairement à ce qui devrait être l’évidence, les bénéfices de ces agents en termes d’efficacité et de sécurité seraient loin d’être toujours prouvés alors que leur coût considérable pour la société est lui sans équivoque.

Soumises à la pression des patients dans des situations désespérées et à celle des laboratoires, les autorités de santé sont-elles trop laxistes ? C’est ce que suggèrent plusieurs articles récents publiés en Europe et aux Etats-Unis.

La moitié des essais cliniques à risque élevé d’interprétation biaisée

Une étude internationale publiée dans le BMJ ce mois-ci montre que près de la moitié des essais cliniques sur lesquels se sont appuyées les nouvelles AMM des anticancéreux en Europe entre 2014 et 2016 étaient « à risque élevé de biais » au niveau du protocole, de la conduite de l’essai ou de l’analyse des données (principalement des données manquantes et des biais sur la mesure des résultats) [1]. Par conséquent, les effets des traitements pourraient avoir été exagérés.

Le BMJ rappelle qu’en 2017 plus d’un quart (24/92) des avis favorables de l’EMA ont concerné des anticancéreux, pour la plupart suite à des essais cliniques randomisés considérés comme le « gold standard » pour évaluer le rapport bénéfice-risque des traitements.

Au cours de la période de l’étude, l’EMA a accordé une AMM à 32 nouveaux anticancéreux sur la base de 54 études. Parmi elles, 76 % étaient randomisées, les trois-quarts avaient fait l’objet de publications scientifiques et ont pu être inclus dans l’analyse des chercheurs.

Il en ressort que seuls 26 % des essais ont mesuré la survie globale comme critère primaire de jugement alors que 74 % ont utilisé des critères intermédiaires comme le taux de réponse ou la survie sans progression « qui ne sont pas nécessairement corrélés à une meilleure survie globale ou à une amélioration de la qualité de vie des patients » [2].

Des interprétations différentes entre l’EMA et les publications des auteurs

En outre, pour 31 % des nouveaux agents, l’interprétation des données cliniques étaient différentes entre l’agence européenne du médicament et les publications médicales. Ces différences portaient principalement sur l’ampleur du bénéfice rapporté.

Le BMJ donne plusieurs exemples dont celui de l’étude REGARD [3], évaluant le ramucirumab (Cyramza®) en monothérapie dans le cancer gastrique. De son côté, l’EMA a « considéré que l’effet obtenu avec le ramucirumab seul dans l’essai REGARD était trop marginal et possiblement même inférieur à la chimiothérapie utilisée dans ce contexte » et que la molécule était « potentiellement délétère chez les femmes ». Mais dans l’article du Lancet [3] on lit : « le bénéfice en termes de survie associé au ramucirumab est le même dans presque tous les sous-groupes. Bien que l’effet sur la survie globale soit atténué chez les femmes, l’estimation de la survie sans progression chez les femmes est en faveur du ramucirumab ».

Au final, en dépit de l’avis défavorable de l’EMA concernant l’utilisation de la molécule en monothérapie, le ramucirumab a reçu une AMM européenne dans la cancer gastrique en décembre 2014 en association avec la chimiothérapie mais aussi en monothérapie quand le traitement par paclitaxel n’est pas considéré comme approprié… sans un mot sur de possibles effets délétères chez les femmes.

L’incertitude et l’exagération des données qui mènent aux AMM des anticancéreux « nuisent directement aux patients en cas de risque d’effets secondaires sévères ou mortels alors que les bénéfices ne sont pas prouvés mais aussi en empêchant l’accès à des traitements plus efficaces et plus sûrs », concluent deux chercheuses australiennes dans un éditorial accompagnant l’étude du BMJ [4].

Même son de cloche aux Etats-Unis

Qu’en est-il des AMM accordées outre-Atlantique ? La situation ne semble pas meilleure, voire pire. Il y a quelques mois, dans le JAMA, plusieurs papiers de Chen and coll. et de Gyawali et coll. commentés par trois éditorialistes du département d’éthique médicale et de politique de santé, de l’Université de Pennsylvanie aux Etats-Unis ont décrit les dérives de la procédure d’autorisation de mise sur le marché accélérée des médicaments dans le domaine de l’oncologie aux Etats-Unis[5,6,7]. Y sont dénoncés comme en Europe, l’utilisation de plus en plus fréquente de critères intermédiaires « surrogate » comme le taux de réponse ou la survie sans progression pour donner le feu vert à la commercialisation d’un produit.

Selon la FDA, 87 % des AMM obtenues suite à une procédure accélérée se sont appuyées sur le taux de réponse au traitement, défini comme la réduction d’au moins 30 % de la taille de la tumeur [8]

Pourtant, comme l’indique l’éditorial, une revue systématique de plusieurs méta-analyses a montré que les critères intermédiaires comme le taux de réponse ou la survie sans progression ne sont pas prédictifs de la survie globale à long terme [9]

Par exemple, dans les situations métastatiques, pour les 32 essais utilisant le taux de réponse comme critère d’évaluation, l’association avec la survie globale était faible dans 91 % des cas (29 études) [10].

Pas de prise en compte des résultats des études post-marketing

En outre, alors que la procédure d’AMM accélérée s’appuyant sur des critères intermédiaires ne peut s’entendre que si elle s’accompagne d’études post-maketing confirmant les bons résultats sur des critères durs (survie globale, amélioration de la qualité de vie), Gyawali et coll., ont montré que seuls 20% (19 des 93) des médicaments anticancéreux approuvés via la procédure accélérée sont associés à une survie globale améliorée dans les essais post-marketing.  

 
Même lorsque le rapport bénéfice-risque des nouveaux traitements s’avère au final défavorable, il est rare qu’ils soient retirés du marché.
 

Enfin, les éditorialistes soulignent que même lorsque le rapport bénéfice-risque des nouveaux traitements s’avère au final défavorable, il est rare qu’ils soient retirés du marché.

Il cite en ce sens l’exemple du bévacizumab dans le glioblastome progressif. Un premier essai a montré que seuls 13,9 % de ces patients traités par lomustine en monothérapie avaient une réponse au traitement contre 41,5 % pour ceux recevant à la fois la lomustine et le bévacizumab [11] . Malheureusement, un essai « de confirmation » portant sur plus de 400 patients n’a pas rapporté d’amélioration en termes de survie globale, de qualité de vie des patients ou de fonctionnement neurocognitif et « aucun sous-groupe de patients n’a tiré un bénéfice particulier du bévacizumab ». En revanche, la différence de toxicité entre les deux bras de traitement était importante avec près des deux tiers des patients recevant le bévacizumab souffrant d’effets secondaires de grade 3 à 5 (sévères à mortels) contre 38,1 % dans le bras lomustine seule. Or, en dépit de ces données, la FDA a accordé une AMM au bévacizumab dans le glioblatome progressif.

« Le fait que l’on s’appuie sur des critères intermédiaires engendre des coûts réels pour les patients et la société. Les médicaments dont l’efficacité n’est pas démontrée vendent de faux espoirs à des patients désespérés », concluent les éditorialistes.

 

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....