Les sartans pourraient être associés à un risque plus élevé de suicide que les IEC

Dr Jean-Claude Lemaire

Auteurs et déclarations

21 octobre 2019

Ontario, Canada -Une étude cas-témoin menée au Canada a évalué le risque de suicide chez les sujets âgés recevant un médicament interférant avec le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), qui a été associé aux troubles de l’humeur.

Cette étude publiée dans JAMA Network Open, nouveau site électronique du groupe JAMA, montre que par rapport à l'exposition aux IEC, l'exposition aux sartans est associée à un risque de suicide majoré en moyenne de 63%[1].

« L’effet de ces médicaments sur les troubles de santé mentale, en particulier le suicide, revêt un intérêt croissant en raison de l’association bidirectionnelle entre la dépression et les maladies cardiovasculaires », soulignent les investigateurs qui ajoutent « en plus, certaines données suggèrent, par rapport aux non-utilisateurs, un risque augmenté de suicide chez les utilisateurs de sartans, mais pas chez les utilisateurs d'IEC [2]. L'objectif de notre étude était d'examiner l'association entre le suicide et une exposition aux sartans par rapport à une exposition aux IEC, l'hypothèse étant que l'exposition aux sartans serait associée à un risque de suicide plus élevé par rapport aux IEC. »

Période de 18 ans

Ce travail mené dans la province d'Ontario porte sur une période de 18 ans, au cours de laquelle les investigateurs ont repéré dans les documents sanitaires administratifs adéquats les sujets qui étaient décédés de suicide et qui, au cours des 100 jours précédant leur suicide, avaient reçu un IEC ou un sartan (les sujets ayant reçu un agent des 2 classes pendant cette période de 100 jours ont été exclus).

 
L’effet de ces médicaments sur les troubles de santé mentale, en particulier le suicide, revêt un intérêt croissant en raison de l’association bidirectionnelle entre la dépression et les maladies cardiovasculaires.
 

Chacun de ces cas a été apparié, sur l'âge, le sexe, l'existence d'une hypertension ou d'un diabète, à 4 témoins qui avaient également été exposés à un IEC ou un sartan pendant une même période de 100 jours. L'étude a ainsi inclus 964 cas et 3.856 témoins. Il s'agissait majoritairement d'hommes (près de 80% dans les deux cohortes) et l'âge médian était de 76 ans (éventail interquartiles 70-82 ans).

Plus de comorbidités neuropsychiatriques

Sans surprise, par rapport aux témoins, il y avait chez les cas significativement plus de comorbidités neuropsychiatriques, notamment antécédents d'abus d'alcool (3,3% versus 0,6%), anxiété ou troubles du sommeil (42,8% versus 14,7%), psychoses, agitation et troubles connexes (41,6% versus 14,5%); troubles affectifs (42,6% versus 14,7%), autres problèmes de santé mentale (42,9% versus 17,7%). La consommation de médicaments en rapport avec ces comorbidités était significativement plus fréquente chez les cas que chez les témoins, antidépresseurs (38,0% versus 13,3%), antipsychotiques (11,7% versus 3,1%), benzodiazépines (40,1% versus 14,0%), stabilisateurs de l'humeur (3,4% versus 1,6%).

Les IEC les plus couramment utilisés étaient le ramipril (38,8%) et l'énalapril (15,0%). Les sartans les plus courants étaient le valsartan (16,7%), le telmisartan (16,7%) et le candésartan (16,7%).
Parmi les cas, 260 (26,0%) avaient été exposés à des sartans et 704 (74,0%)  à des IEC. Parmi les témoins, 741 (18,4%) avaient été exposés à des sartans et 3.311 (81,6%) à des IEC.

L'étude confirme l'hypothèse de départ puisque l'analyse principale montre que par rapport à l'exposition aux IEC, l'exposition aux sartans est associée à un risque de suicide significativement plus élevé (odds ratio ajusté 1,63 ; IC95% 1,33-2,00). Une analyse secondaire de sensibilité effectuée après exclusion des sujets ayant des antécédents d'automutilation volontaire aboutit à des résultats tout à fait similaires (odds ratio 1,60 ; IC95%, 1,29-1,98).

 
Nos résultats suggèrent une possible augmentation du risque de suicide associé à l'utilisation des sartans par rapport aux IEC chez les adultes de 66 ans et plus.
 

A ce stade, les mécanismes sous-tendant l'association entre angiotensine II (AII) et risque accru de suicide restent largement obscurs. L'explication qui semble la plus plausible aux investigateurs est celle de « la régulation à la hausse de l’AII et de la stimulation non contrecarrée des récepteurs de l'AII de type 2 qui en résulte. Ces effets ont été associés à l’activation de la voie du facteur nucléaire kappaB, processus de plus en plus reconnu pour être impliqué dans la physiopathologie des troubles de l'humeur. » (voir encadré ci-dessous).

En attendant que cela soit éclairci et que leurs résultats soient répliqués pour confirmation, les investigateurs concluent : « Nos résultats suggèrent une possible augmentation du risque de suicide associé à l'utilisation des sartans par rapport aux IEC chez les adultes de 66 ans et plus. » Et compte tenu de la gravité de l'élément considéré, de l'utilisation très répandue de ces agents thérapeutiques et de leur efficacité similaire pour le traitement des mêmes affections, ils suggèrent aux cliniciens « d'opter pour une utilisation préférentielle des IEC par rapport aux sartans, quand cela est possible. »

Ils soulignent toutefois plusieurs limites à leur étude. Premièrement, ils n’ont pas été en mesure d’évaluer certaines comorbidités et comportements cliniquement importants tels que la consommation de substances psychoactives, bien qu’ils n’attendent pas de différences majeures dans ces caractéristiques entre les groupes d’exposition. De plus, les chercheurs ne disposaient pas de données fiables sur les hospitalisations liées à la santé mentale et les visites aux services d'urgence. Aussi, la population de l’étude était âgée et les résultats ne peuvent être généralisés aux populations plus jeunes. De même, comme la plupart des cas étaient des hommes, ces résultats peuvent ne pas être généralisés aux femmes. Enfin, l’étude n’avait pas la puissance suffisante pour explorer les différences de risque de suicide au sein d’une même classe.

IEC, sartans et dépression : quel rationnel ?

IEC et sartans sont très largement utilisés, notamment en cas d'hypertension, de diabète, d'insuffisance cardiaque ou rénale. L'interférence de ces agents avec le SRAA se fait à différents niveaux :

  • les IEC inhibent la genèse de l'enzyme permettant la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II (AI à AII) dont le taux est donc abaissé ;

  • les sartans aussi appelés bloqueurs du récepteur de l'AII empêchent la liaison de l'AII au récepteur, mais son taux n'est pas diminué, il est même augmenté par mécanisme compensatoire pour essayer de surmonter le blocage.

Les effets de l'AII sont largement périphériques (cardiovasculaires), mais l'AII est également générée dans le système nerveux central où elle influencerait la libération de neurotransmetteurs et l'activation de voies pro-inflammatoires susceptibles d'influencer la santé mentale [3,4]. Il a, par exemple, été constaté un risque accru de divers troubles mentaux (dépression, panique, anxiété et suicide) chez des sujets porteurs de polymorphismes du gène encodant l'enzyme de conversion de l'angiotensine qui sont associés à des taux plus élevés d'AII [5,6].

IEC et sartans traversent la barrière hémato-encéphalique à des degrés divers. Prenant en compte leur mode d'action, les IEC seraient potentiellement aptes à entraver la genèse d'AII et donc à minimiser ses effets centraux, ce que ne pourraient pas faire les sartans puisqu'ils engendrent un surcroit d'AII.

 

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