VERIFY : vers une bithérapie vildagliptine-metformine d’emblée chez les diabétiques de type 2 ?

Barcelone, Espagne--L’association de l’inhibiteur de DPP4 vildagliptine (Glavus^®, Novartis) et de metformine serait plus efficace que la metformine en monothérapie dans le traitement initial du diabète de type 2 car elle retarde le recours à l’insuline et améliore les chiffres d’HbA1c, selon les résultats de l’essai contrôlé randomisé VERIFY présentés à l’occasion du congrès EASD 2019 et publiés simultanément dans le Lancet ^[1,2].

Partant de ce constat, le Pr Stefano Del Prato (Pise, Italie) fait le pari que les recommandations EASD/ADA de 2020 iront dans le sens d’une bithérapie vildagliptine-metformine en première intention chez les patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués.

Un raccourci un peu rapide néanmoins car si la bithérapie semble prometteuse, son coût et l’absence de preuve d’une efficacité sur la prévention des complications à long terme pourraient constituer un frein à l’abandon de la metformine en monothérapie en première intention.

HbA1c entre 7 et 7,5

Combiner précocement plusieurs antidiabétiques oraux pourrait s’inscrire dans l’approche initiale du traitement des patients atteints de diabète de type 2 nouvellement diagnostiqués dans les pays qui peuvent adopter ce type d’approche.

Pour Michael Stumvoll (Leipzig, Allemagne), co-auteur de l’étude, « l’idée était de mettre en place une étude chez des patients présentant un taux d’HbA1c compris entre 7 et 7,5 et qui n’ont jamais été traités. Une population qui n’a, à l’exception de l’étude UKPDS, jamais été prise en compte dans les études ». Jusqu’à présent, ces patients sont traités, selon les recommandations EASD/ADA, par metformine en première intention avec intensification séquentielle du traitement. Or, cette intensification n’est pas systématique ni proposée rapidement en cas d’échec en raison d’une « inertie thérapeutique ».

Deux molécules synergiques

Les investigateurs de l’étude VERIFY se sont attaqués à ce dogme, déjà un peu rogné par d’autres essais et une méta-analyse dont le niveau de preuve n’a pas été retenu comme suffisant par les sociétés savantes. Pour le Dr Cliff Bailey (Birmingham, Grande-Bretagne), modérateur de la présentation, « l’idée d’associer la metformine et un inhibiteur de DPP-4 fait sens : la metformine lutte contre la résistance à l’insuline, son utilisation est associée avec un faible risque d’hypoglycémies, son utilisation n’est pas associée avec une prise de poids, son cout est limité, sa tolérance est bonne et elle a fait ses preuves dans la prévention des pathologies cardio-vasculaire ; la vildagliptine, pour sa part, améliore la fonction des cellules bêta et elle modifie la fonction des cellules alpha ».

62,1 % d’échec contre 43,1 %

L’étude VERIFY, financée par Novartis, a inclus 2001 patients d’origines ethniques très variées puisqu’ils ont été sélectionnés dans 34 pays. Les patients devaient avoir été diagnostiqués depuis moins de 24 mois et avoir reçu au maximum 4 semaines de traitement par metformine. Les patients étaient considérés comme naïfs de traitement, ce qui peut poser question d’autant qu’ils ont tous reçu initialement trois semaines de monothérapie par metformine, comme l’a souligné le Dr Cliff Bailey.

La première phase de l’étude randomisée a consisté en une comparaison entre une mono (n=998) et une bithérapie d’emblée (n=1003).

La bithérapie d’emblée consistait en une dose de 1000 mg, 1500mg ou 2000 mg par jour plus 50 mg 2/j de vildagliptine. Les patients du bras « monothérapie » recevaient les mêmes doses de metformine plus un placebo deux fois par jour.

Le critère principal retenu était l’échec du traitement défini comme une remontée du taux d’HbA1c au-dessus de 7 %. Un tel échec a été constaté à 5 ans chez 62,1 % des patients du bras monothérapie contre 43,1 % du bras bithérapie (le délai médian de l’échec était non atteint à l’issue du suivi dans le bras bithérapie mais estimé à 61,9 mois contre 36,1 mois dans le bras monothérapie, HR 95%, 0,51 (0,45-0,56), p<0,001).

Les deux approches ont été bien tolérées sans événements inattendus ou décès. La bithérapie n’a pas été associée à un risque d’hypoglycémie ou de prise de poids, a commenté le Pr Del Prato.

Quel impact sur les maladies cardio-vasculaires ?

Les patients en échec en monothérapie entre 6 mois et 5 ans, ont reçu l’association médicamenteuse. Les investigateurs ont aussi analysé le délai avant un deuxième échec, toujours défini par une remontée du taux d’HbA1c au-dessus de 7 %. A l’issue du suivi de 5 ans, le risque de deuxième échec était diminué de 26 % (HE 95 % 0,74 : 0,63,0,86, p<0,0001)  chez les patients traités d’emblée par bithérapie.

Enfin, et bien que la puissance de l’étude n’ait pas été suffisante pour observer un effet significatif sur les évènements cardio-vasculaires, les auteurs soulignent qu’ils ont été moins fréquents dans le bras bithérapie d’emblée : 2,4 % (30 sur 998 patients) comparés à 3,3 % (44 sur 1 001 patients) soit une réduction du risque de 29 %. (HR 0,71 95CI : 0,41-1,19, p=0,19)  « Cette différence entre les deux bras survient très tôt dans le suivi », analyse le Dr Cliff Bailey. « Néanmoins, on ne dispose pas de précisions sur le type d’évènements (puisqu’un critère composite MACE et insuffisance cardiaque a été utilisé). En outre, il est possible que certains des patients aient présenté des facteurs de risques cardio-vasculaires dès l’inclusion ». Ces patients, à des fins de protection cardio-vasculaires, pourraient être éligibles à d’autres traitements tels que la dapagliflozine (inhibiteur de SGLT2). En, effet, l’étude DAPA-HF présentée récemment à l’ESC 2019 va dans le sens d’un intérêt de ce traitement chez les insuffisants cardiaques diabétiques ou non.

 

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Citer cet article: VERIFY : vers une bithérapie vildagliptine-metformine d’emblée chez les diabétiques de type 2 ? - Medscape - 23 sept 2019.