POINT DE VUE

AINS et IPP favoriseraient l’antibiorésistance : que faire en pratique ?

Véronique Duqueroy

Auteurs et déclarations

26 août 2019

Paris, France — La lutte contre l’antibiorésistance passe avant tout par un meilleur contrôle de la prescription antibiotique, avec une diminution de la consommation massive d’antimicrobiens mais également une stratégie thérapeutique plus efficace. Mais cela reste insuffisant. En France, comme ailleurs, la situation demeure préoccupante. Y aurait-il d’autres pistes à explorer ? Qu'en pense l'infectiologue ? (voir interview ci-dessous)

Contexte

Plusieurs études récentes suggèrent que l’utilisation d’agents non antibiotiques pourrait favoriser l’apparition de résistance aux antibiotiques. Il s’agit, dans la plupart des cas, de médicaments très largement prescrits.

Les anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS), déjà pointés du doigt par l’ANSM en raison de l’augmentation du risque de complications infectieuses graves liée à leur consommation, seraient associés à une susceptibilité et une gravité accrues de l’infection à Clostridium difficile. Chez l’animal, les AINS altèrent le microbiote et exacerbent la colite à C. difficile tout en dérégulant la réponse inflammatoire. [1] In vitro, ils induisent une résistance phénotypique aux antibiotiques chez Escherichia coli, via un effet sur l’expression des gènes marA et acrB. [2] Une études australienne, publiée ce mois-ci [3], va encore plus loin et montre que des AINS comme le naproxène, le diclofénac et l’ibuprofène favorisent le transfert plasmidique de gènes de résistance entre les bactéries. Et tout comme des antibiotiques, ils engendrent une réponse SOS (qui facilite l’émergence de mutations bactériennes) et augmentent la perméabilité membranaire lors du transfert par conjugaison. Dans cette étude [3], le propranolol, un des anti-hypertenseur les plus prescrits en France, montrait un effet semblable à celui des AINS sur le développement de l’antibiorésistance.

Autres médicaments massivement consommés, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), sont mis en cause : l'utilisation concomitante d’IPP et d'antibiotiques prolonge la durée de la colonisation gastro-intestinale par des entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC).[4] Également, l'exposition aux IPP au cours des six mois précédents est significativement associée à des infections bactériennes, notamment avec des spécimens producteurs de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE). [5]

Devant ces nouvelles données, quelle stratégie devrait-être envisagée ? Medscape Édition française a interrogé le Dr Benjamin Davido, infectiologue et spécialiste de la résistance aux antibiotiques, à l’hôpital de Garches.

Medscape Édition française  : Plusieurs de ces études, qui alertent sur le risque de mutations associé aux médicaments non-antibiotiques, ont été réalisées in vitro. Est-il trop tôt pour s’alarmer ?

Benjamin Davido : Au-delà de la survenue de gènes de résistance, tel que montré dans l’étude australienne [3], la relation entre les mutations et les changements phénotypiques responsables de la résistance est encore mal connue. Ce n’est pas parce qu’on a une apparition de gènes de résistance aux antibiotiques qu’on va avoir une expression in vivo chez l’homme. Il n’y aura pas forcément une expression phénotypique, comme cela a été montré dans la litterature [6].... Mais à force, l’expression génétique pourrait effectivement entraîner une expression phénotypique.

On ne va pas dire que c’est un « effet indésirable », mais cette mutation génétique avec des gènes de résistances aux antibiotiques existe belle et bien, au même titre que la fibrose pulmonaire provoquée par certains médicaments. Ce n’est pas « l’explication » de la résistance aux antibiotiques, mais c’est un warning de plus sur le fait que l’être humain est un catalyseur et que plus on lui donne de médicaments, plus il va se passer des choses au sein de son organisme, dont la résistance aux antibiotiques, qui est latente au niveau des gènes et qui va plus ou moins s’exprimer phénotypiquement.

Chez certains patients, à l’hôpital, on découvre qu’ils sont porteurs de résistance à des antibiotiques alors qu’ils n’en ont jamais consommés, certains n’ont même jamais été malades auparavant… Il existe donc bien d’autres facteurs que la prise d’antibiotiques….

Quels sont les autres facteurs d’antibiorésistance non liés à la prise d’antibiotiques ?

Benjamin Davido : Il y a en plusieurs. Par exemple la nourriture, via le monde animal lui-même soumis à des médicaments dont les antibiotiques, pourrait influencer l’apparition de résistance aux antibiotiques. Il y a également les circuits des eaux usagées, ou des voyages dans des pays où il y a des défauts d’assainissement des eaux. Aussi, la contamination des écosystèmes : par exemple à Montpellier, une rivière a été déclarée porteuse d’entérobactéries résistantes aux carbapénèmes.

Dans ces études, les AINS, IPPs, le propranolol, et même le paracétamol[2] et l’aspirine[7] , sont mis en cause… Quels sont les médicaments à surveiller selon vous ?

Benjamin Davido : Probablement que TOUS les médicaments ont un impact sur le microbiote et donc plus largement sur les bactéries… Les molécules étudiées ici sont des médicaments que tout le monde prend. Certains sont en libre-service (aspirine, paracétamol). L’automédication n’est donc pas anodine, puisque tous ces agents pourraient être promoteurs de la résistance aux antibiotiques et d’effets indésirables médicamenteux au sens large du terme. A contrario, certains semblent avoir un effet positif — comme l’antiplaquettaire ticagrelor qui agirait contre le staphylocoque doré résistant à la méthicilline (SARM). 

Cela vaudrait le coup d’avoir une liste des médicaments et de l’évaluer de la même façon lorsqu’il y a eu la liste noire avec l’alerte sur le Mediator dans laquelle on avait répertorié les médicaments avec des effets indésirables potentiels. Néanmoins, même si une telle liste existe, il n’est pas probable que cela change la pratique : je ne vais pas prescrire demain du ticagrelor pour son activité antibiotique, ni ne pas prescrire un médicament dont la nécessité clinique est établie, comme le propranolol, parce qu’il aurait un effet sur la transjugaison bactérienne !

À ma connaissance, on n’a jamais vu que le fait d’être porteur d’une cardiopathie était un facteur de risque de porter des bactéries multirésistantes (BMR), donc par extension le fait de prendre de l’aspirine ou du propranolol [ne semble pas associé à une résistance dans la vraie vie]. Et quid des statines?  Il faut garder un œil ouvert et rester prudent face à l’impact potentiel de ces médicaments sur la mutation génétique des bactéries, mais on ne peut pas tirer de conclusions pratiques sur des données in vitro.

C’est un effet indésirable de plus à surveiller. Peut-être que dans 10 ans on se rendra compte que certains médicaments, peut-être de nouvelles générations, ont moins d’impact délétère, mais pour l’instant, on n’a pas de bras comparateur.

Que faut-il retenir, en pratique, de ces études ?

Benjamin Davido : Pour moi, ces articles ont intérêt clair : ils soutiennent la voie vers la conciliation médicamenteuse. Il faut en effet nettoyer l’ordonnance du patient pour limiter les risques potentiels des médicaments et raisonner en termes de pertinence des traitements. AAS et paracétamol ne le sont sûrement pas. Quant aux IPP, ils sont prescrits massivement et souvent sans indication valable [comme l’a rappelé l’ANSM].

Les AINS sont à surveiller, d’autant plus qu’ils sont associés à des formes graves d’infection : les patients, souvent jeunes et généralement en bonne santé, mettent plus de temps à consulter car les signes de l’inflammation sont diminués [8]. Il est donc difficile d’établir un lien entre résistance aux antibiotiques et anti-inflammatoires en raison du biais de sélection éventuel de ces populations. Mais là aussi, il faut se poser la question : est-ce que ces médicaments sur l’ordonnance du malade sont nécessaires ?

Pouvez-vous nous en dire plus sur la conciliation médicamenteuse ?

Benjamin Davido : Il s’agit de faire travailler ensemble les pharmaciens et les cliniciens. En effet, certains malades, à la sortie d’hôpital se retrouvent avec des médicaments mal prescrits, des doublons (générique + spécialité), des doses qui ne sont plus adaptées etc. Pour éviter les erreurs de prescriptions, on nettoie l’ordonnance. Par exemple à Garches, nous avons établi un processus : lorsque le patient entre à l’hôpital, son ordonnance est analysée (via la carte Vitale) et redonnée à la sortie après avoir été validée par le pharmacien en faisant les comparaisons avant-après, et on explique au patient les modifications éventuelles, qui sont transmises au médecin traitant… Nous avons compilé et analysé les résultats de cette intervention dans une étude, qui est toujours en cours et qui sera publiée prochainement.

Pour moi, la morale de cette histoire est qu’il est un peu hâtif de dire que l’apparition des gènes de résistance observés in vitro est liée à la propagation de la résistance via tous ces médicaments non antibiotiques… mais c’est un argument solide de plus pour encourager les praticiens à éliminer les médicaments ostentatoires. Il faut revenir aux fondamentaux.

 

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