Cancer de la prostate et anti-androgènes : penser au risque de torsades de pointes et de mort subite

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

12 août 2019

Paris, France— Une étude menée à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à partir de la base internationale de pharmacovigilance VigiBase* vient de confirmer l’association entre la plupart des anti-androgènes et un sur-risque d’allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointes (TdP) et de mort subite [1].

En parallèle, les équipes françaises participants à l’étude (Centre d'Investigation Clinique de l’AP-HP, Sorbonne Université et Inserm) en collaboration avec l’équipe de Vanderbilt University Medical Center (Nashville, Tennessee, USA) ont pu préciser les mécanismes électrophysiologiques par lesquels ces traitements anti-androgènes allongent la repolarisation cardiaque (intervalle QT) et favorisent les TdP.

Les résultats ont fait l’objet d’une publication au sein de la revue Circulation le 4 août 2019.

Ce que l’on sait déjà

Le risque d’allongement de l’intervalle QT associé à la prise d’anti-androgènes est mentionné dans les « mises en garde et précautions d’emploi » des RCP de cette classe thérapeutique.

Quel rationnel ?

La testostérone protège les hommes du risque de torsades de pointe médicamenteuses en raccourcissant la repolarisation ventriculaire et donc l’intervalle QT. Les anti-androgènes en supprimant l’activité de la testostérone pour limiter la prolifération des cellules prostatiques, augmentent le risque de torsades de pointe et de mort subite.

Pour mener leur analyse, les équipes ont recherché dans la base de données de pharmacovigilance internationale VigiBase tous les signalements concernant les hommes (n=6 560 565) ayant présenté un allongement du QT (n=7288), des torsades de pointe (n=2769) ou une mort subite (n=4880) associés à des prescriptions d’anti-androgènes.

Les anti-androgènes étaient principalement utilisés pour traiter un cancer de la prostate et moins souvent pour un prostatisme ou une alopécie androgénique.

7 anti-androgènes sur 10 incriminés

Considérant tous les hommes recevant des anti-androgènes, 184 cas d’allongement du QT (n=168) et/ou de torsades de pointe (n=68, 11 % de mortelles) ont été identifiés en plus de 99 morts subites.

Parmi les 10 anti-androgènes étudiés, 7 étaient significativement associés à des allongements du QT, des torsades de pointe ou une mort subite (RR de 1,4 à 4,7 ; p<0,05).

Le délai minimum de survenue de l’événement était de 0,25 jours et le délai moyen de 92 jours.

L’enzalutamide était associé au plus grand nombre de décès, soit 17 % (5430/31 896 : nombre de décès associés à l’enzalutamide/nombre de signalements concernant l’enzatulamide) par rapport à 8,1 % pour les autres anti-androgènes utilisés dans le cancer de la prostate (dégarélix, abiratérone, flutamide, bicalutamide, goséréline, leuproréline, triptoréline ; 4028/52 089) ou aux 2,7 % de décès observés dans le prostatisme avec le dutastéride et le finastéride (1303/48 720).

L’enzalutamide était associé à 32 allongements du QT, torsades de pointe et morts subites et était presque toujours systématiquement considéré comme responsable de l’événement par la personne à l’origine du signalement (n=30/32).

« Si ces résultats ne permettent pas d’évaluer l’incidence réelle de ces troubles, probablement rares, ils invitent à une évaluation plus approfondie de l’influence des anti-androgènes sur l’allongement de l’intervalle QT, la survenue de TdP et le risque de mort subite », indique l’AP-HP dans un communiqué de presse [2].

Quelles implications cliniques ?

Pour les auteurs, ces résultats ont trois implications cliniques majeures :

  • Chez les hommes développant un syndrome du QT long ou des torsades de pointes, le taux de testostérone sanguin devrait être mesuré, les apports en anti-androgènes évalués et les maladies associées à un hypogonadisme recherchées.

  • Chez les hommes traités par anti-androgènes, les autres facteurs de risque de torsades de pointe devraient être recherchés et corrigés afin d’éviter une accumulation des risques. Il parait, notamment important de corriger l’ensemble des autres anomalies (comme le faible taux de potassium, de calcium ou de magnésium dans le sang) qui favorisent les TdP, lors de la prescription d’anti-androgènes. Aussi, une vigilance particulière semble utile lors de l’association d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT avec des anti-androgènes (nombreux médicaments cardiovasculaires, certains antibiotiques de type macrolides, antifongiques, antipsychotiques, médicaments antipaludiques).

  • Chez les hommes traités par anti-androgènes, le rôle du suivi ECG pour détecter l’allongement du QT nécessite de nouvelles évaluations.

Précisions sur les mécanismes électrophysiologiques

A partir de cardiomyocytes dérivés de cellules souches embryonnaires pluripotentes, les chercheurs ont étudié les effets électrophysiologiques des anti-androgènes et de la dihydrotestostérone.

Il en ressort que l’administration aiguë et chronique d’enzalutamide (25 µM) a allongé significativement la durée des potentiels d’action (contrôles : 429,7 ± 27,1 ms; aigu : 982,4 ± 33,2 ms et chronique : 1062,3 ± 28,9 ms (p<0,001).

En outre, l’administration d’enzatulamide en aigu et en chronique a inhibé le courant potassique à rectification retardée. Et, l’exposition chronique a renforcé le courant sodique persistant.

Or, la réduction de la réserve de repolarisation par activation du courant sodique persistant (INaL) associée à l’inhibition du courant potassique à rectification retardée (Iks), induit une prolongation du potentiel d’action et de l’intervalle QT.

La dihydrotestostérone (30 nM) a réversé les effets électrophysiologiques induits par l’enzatulamide sur les cellules souches pluripotentes.

*VigiBase est gérée par l’OMS et collige toutes les déclarations mondiales d’évènements indésirables suspectés d’avoir été induits par les médicaments.

 

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