Métastases : elles pourraient se former bien avant que le cancer soit détectable

Alexander M. Castellino

Auteurs et déclarations

12 août 2019

COLLABORATION EDITORIALE

Medscape &

Stanford, Etats-Unis -- On a l'habitude de penser que les métastases apparaissent longtemps après le cancer primaire, il semble que cela puisse en fait se produire bien avant que le cancer ne soit diagnostiqué. Des travaux récents menés par Christina Curtis (Stanford University School of Medicine, Etats-Unis) et son équipe viennent de le montrer dans le cas du cancer colorectal. Les résultats ont été publiés dans Nature Genetics [1]. De quoi bouleverser la façon conventionnelle de penser l'histoire naturelle de la maladie.

L'équipe californienne a montré que la colonisation métastatique est un événement très précoce qui peut survenir des années avant la détection de la tumeur primaire.

« Chez 80 % des patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique, nous avons constaté que la colonisation de sites métastatiques se produit extrêmement précocement, avant même que la tumeur primaire ne soit cliniquement détectable » a expliqué Christina Curtis à nos confrères de Medscape Medical News.

« Nos données suggèrent l'existence de clones born to be bad (ndlr : nés pour être agressifs), avec un potentiel métastatique spécifiquement précoce » a-t-elle ajouté.

Le laboratoire qu'elle dirige étudie maintenant si cette colonisation métastatique précoce se vérifie dans d'autres cancers, notamment ceux du sein et du poumon.

Renverser le dogme sur les métastases

Cela fait plusieurs années que le laboratoire de Christina Curtis explore la possibilité d'un scénario alternatif à celui généralement admis concernant la dispersion des cellules tumorales.

Dans cette présente étude, la chercheuse et ses collègues ont voulu comprendre pourquoi et comment certaines tumeurs sont à l'origine de métastases létales. Ils ont analysé des biopsies issues de 23 patients, dont le cancer colorectal avait métastasé dans le foie ou le cerveau, par séquençage de l'exome [ensemble des exons, parties codantes de l’ARNm] de différentes cellules de la tumeur primaire et de métastases. Ils ont découvert que la divergence génomique entre les sites primaire et métastatique était faible.

Ils ont ensuite eu recours à un modèle informatique pour simuler la croissance spatiale de tumeurs « virtuelles » composées jusqu'à 10 9 cellules (ce qui équivaut à une tumeur de10 cm3 maximum). Ils ont comparé les tumeurs virtuelles et les données issues des patients pour déterminer la taille de la tumeur primaire quand l'essaimage des métastases avait débuté.

Pour la majorité des patients étudiés, ils ont découvert que la dissémination métastatique s'était produite avant que la tumeur primaire ne soit cliniquement détectable (104-108 cellules, soit 0,0001-1cm3) et souvent seulement 105 cellules.

« En déterminant la fraction de cellules (c'est-à-dire la fréquence) avec des mutations particulières présentes à la fois dans la tumeur primaire et dans les métastases, il est impossible d'en déduire le moment de la dissémination dans la chronologie de la tumeur » a précisé Christina Curtis.

 
Ces résultats sont en contradiction avec le dogme qui veut que les métastases naissent d'un clone mineur dans une tumeur génétiquement avancée. Christina Curtis
 

« Ces résultats suggèrent qu'il y a une longue période entre la « naissance » d'un clone malin et le diagnostic de la tumeur primaire » a-t-elle indiqué. « Peut-être de l'ordre de trois ans ». Aussi y aurait-il une fenêtre d'opportunité au cours de laquelle la tumeur naissante pourrait être interceptée.

« Ces résultats sont en contradiction avec le dogme qui veut que les métastases naissent d'un clone mineur dans une tumeur génétiquement avancée. Et que ce clone émergerait après plusieurs vagues d'expansion clonale sur une période de temps prolongée », a détaillé Christina Curtis.

« La plupart des mutations qui mènent à la fabrication de métastases sont acquises tôt, au cours de la croissance précoce de la tumeur primaire » a-t-elle ajouté.

Les métastases viennent de clones « born to be bad »

Une cellule qui commence son voyage depuis la tumeur primaire doit migrer en dehors, survivre à différents obstacles et s'installer dans un site étranger, a expliqué la chercheuse. D'après elle, ceci n'est possible que pour les clones « born to be bad ». Ces clones ont accumulé au niveau de la tumeur primaire différentes mutations « driver » [mutations qui promeuvent la croissance cellulaire], notamment des mutations des gènes KRAS, TP53, SMAD4, PTPRT, AMER1 et TCF7L2.

Qu'est-ce qui caractérisent les cellules « born to be bad » ? Plus qu'une accumulation de mutations, c’est le type de mutations qui importe et confère le potentiel métastatique. « Bien que de nombreuses biopsies présentaient un rôle élevé de mutations, il s’agissait pour la plupart de mutations « passenger », lesquelles [contrairement aux mutations « driver »] ne sont pas associées à une croissance de la tumeur, explique la chercheuse. La raison pour laquelle il y a peu de mutations « driver », c’est que ces mutations au potentiel métastatique se superposent avec des gènes responsables de l’invasion et de la croissance cellulaire, créant autant de combinaisons de mutations qui confèrent à une cellule tumorale son potentiel métastatique.

Pour valider cette hypothèse, les chercheurs du laboratoire de Christina Curtis ont analysé les tumeurs de 2700 patients atteints d'un cancer colorectal, inclus dans les études MSK-Impact et GENIE. Un tiers de ces patients présentait une maladie métastatique, les deux autres tiers avaient une maladie de stades I à III.

Quand les chercheurs ont recherché les mutations génétiques dans les échantillons tumoraux, ils ont identifié le « driver » PTPRT, dont la combinaison avec les « drivers » canoniques APC, KRAS et TP53, n'a été observé quasiment exclusivement que chez les patients avec une maladie métastatique. D'autres combinaisons de « drivers » associées à la formation de métastases impliquent TCF7L2 et AMER1.

Quelles sont les implications cliniques ?

Interrogé par Medscape Medical News, le Dr Anirban Maitra (MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas) a rappelé que les métastases sont la cause la plus commune de mortalité dans les tumeurs solides.

« Cette étude nous dit que les métastases observées sur une image de tomographie (CT scan) reflètent un processus qui s'est déroulé des années auparavant. Etablir le profil d'une tumeur primaire permet de prendre en charge les métastases avant qu'elles ne soient détectées » a-t-il poursuivi.

« Ces observations ont une pertinence clinique immédiate, et montrent l'intérêt de connaître le profil génomique de la tumeur primaire pour les cancers colorectaux. » a considéré le Dr Maitra qui n'a pas participé à l'étude.

 
Etablir le profil d'une tumeur primaire permet de prendre en charge les métastases avant qu'elles ne soient détectées. Dr Anirban Maitra
 

Etablir le profil des tumeurs primaires avant la preuve d'une dispersion des métastases permet de distinguer les tumeurs agressives de celles qui sont indolentes, a-t-il expliqué. « Parce que la survenue de métastases peut être prédite par ce profilage, le traitement peut être personnalisé au cas par cas. Ainsi les patients avec une tumeur indolente ne sont pas surtraités, et ceux avec des tumeurs « born to be bad » peuvent être traités agressivement dès le départ ».

Vers la stratification des patients

« Tous les cancers colorectaux ne vont pas métastaser. Cette information sur le pronostic peut aider au développement de biomarqueurs essentiels à la stratification des patients. » a rappelé Christina Curtis. Elle a ajouté que l'analyse de l'ADN tumoral circulant pouvait être intéressante.

Sollicité par Medscape Medical News pour commenter cette étude, le Pr Anil K.Rustgi (Columbia University, New York) a confirmé que la signature des métastases pouvait être utilisée pour identifier et mieux surveiller les patients plus à risque.

Selon lui, il est aujourd'hui conceptuellement possible d'élaborer des stratégies thérapeutiques pour empêcher la survenue des métastases. « Cette étude indique qu'un biomarqueur des métastases du cancer colorectal est faisable. »

« Identifier grâce à l'ADN tumoral circulant quels sont les patients qui possèdent des combinaisons spécifiques d'altérations génétiques associées à la maladie métastatique pourrait constituer une approche pour la stratification thérapeutique » a confirmé Christina Curtis.

« Les patients atteints d'une tumeur agressive caractérisée par le profil de la tumeur primaire devraient être mis sous adjuvant ou néoadujvant pour éliminer les micrométastases » a suggéré le Dr Maitra. Il a ajouté qu'en tant que pathologiste moléculaire, il pourrait envisager que ces facteurs pronostics de métastases soient ajoutés au panel de mutations déjà recherchées.

Cependant, les deux spécialistes conviennent que ces résultats devront être confirmés dans des essais cliniques.

Le commentaire du Dr Manuel Rodrigues, Président de la Société Française du Cancer

 

Dr Manuel Rodrigues

« Nous avons longtemps pensé que le phénomène métastatique était tardif dans le développement du cancer. Or, nous avons des preuves de plus en plus nombreuses pour dire que cela n’est pas le cas. Le phénomène métastatique pourrait même se développer plusieurs mois voire plusieurs années avant le développement de ce cancer.

Ce que l’on savait

Le paradigme des années 80s reposait sur l’image d’une cellule normale qui acquiert petit à petit des altérations génétiques qui va donc petit à petit en parallèle se transformer, devenir de la dysplasie de bas grade puis de haut grade puis se multiplier, devenir du carcinome, traverser la lame basale, pour finalement acquérir des capacités métastatiques. Ce processus a été particulièrement étudié dans les cancers colorectaux ou les cancers de la vessie. On a pu ainsi déchiffrer les altérations génétiques associées à chacune des étapes de ce développement sauf pour la dernière étape qui était l’étape métastatique.

Nous n’avons jamais réussi à trouver une altération génétique expliquant le caractère métastatique dans les cancers. Il existe plusieurs phénomènes qui participent aux caractéristiques des cellules métastatiques : des altérations, des mutations qui permettent aux cellules de se déplacer mieux, par exemple, mais nous n’avons pas trouvé une mutation qui provoque, en soi, les métastases.

Changement de paradigme

En parallèle de ces observations, des travaux se sont multipliés ces dernières années pour étudier l’hétérogénéité des tumeurs primaires, encore dans leur organe et les différentes métastases. Ce qu’ont montré plusieurs équipes, c’est que finalement, les clones tumoraux métastatiques ne sont pas nécessairement les cellules ayant acquis le plus de mutations mais sont parfois des cellules précoces dans l’histoire du développement du cancer.

En pratique, qu’est-ce que cela signifie ?

Le cancer va se développer soit selon un processus séquentiel (décrit ci-dessus), soit par des processus plus rapides, brutaux, phénomènes de « big bang ». Mais, une fois que les cellules ont acquis des vraies caractéristiques tumorales, celles-ci commencent dès lors à migrer dans le sang et dans la lymphe pour aller se nicher dans d’autres organes et faire des métastases.

Ce processus est très précoce et pourtant, il peut y avoir des tumeurs volumineuses sans métastases. Ceci est probablement lié au fait que le nombre de cellules qui partent dans le sang est proportionnel à la taille tumorale. Si la tumeur primaire est encore toute petite, le nombre de cellules dans le sang est plus faible. En outre, il existe des phénomènes de protection dans le corps pour que ces cellules soient détruites. Il est très difficile pour une cellule tumorale dans le sang de pouvoir se nicher dans un organe et de développer des métastases.

En pratique clinique, cette nouvelle vision est importante puisqu’elle explique l’intérêt des chimiothérapies ou hormonothérapies adjuvantes. Par exemple, quand une patiente présente un cancer du sein, même si celui-ci fait deux centimètres et semble bien circonscrit, il y a une probabilité non négligeable qu’il y ait déjà des cellules tumorales dans d’autres organes, prêtes à développer des micro métastases. Cela explique que la microchirurgie ne suffise pas en soi à guérir tous les cancers et que la chimiothérapie, en détruisant ces micro métastases diminue le risque de rechute et allonge l’espérance de vie. AL

 

 

Cette étude a été financée par l'American Cancer Society, l'Emerson Collective Cancer Research Fund, la Wunderglo Foundation et le National Cancer Institute. Christina Curtis a des liens financiers avec GRAIL et Genentech. Anirban Maitra a des liens financiers avec Cosmos Wisdom Biotechnology et le Dr Anil K.Rustgi n'a pas déclaré d'intérêt.

 

 

 

Cet article a été publié sur Medscape.com le 16 juillet 2019 sous le titre :  'Born Bad': Some Cells Spread Before Cancer Is Diagnosed . Traduit et adapté par Marine Cygler pour l’édition française de Medscape.

 

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