Tamiflu®, corticoïdes, ipratropium, benzodiazépine: focus sur quatre traitements contestés en médecine d’urgence

Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

20 juin 2019

Paris, France -- Antiviraux dans la grippe, corticoïdes pour l’hématome sous-dural, benzodiazépine après une crise convulsive, ipratropium lors d’une crise d’asthme sévère… « Hype » ou « has been » ? Une session organisée aux congrès Urgences 2019 s’est interrogée sur le réel intérêt de ces quatre traitements en médecine d’urgence [1,2,3,4]. Voici ce qu’il en ressort :

1. Tamiflu® : pas si efficace contre la grippe

Parmi les médicaments évoqués au cours de cette session consacrée aux traitements suscitant des interrogations sur leur bénéfice réel, le cas du Tamiflu® (oseltamivir, Roche) fait le plus débat. « Personnellement, je n’en prescris jamais », a avoué d’emblée le Pr Eric Batard, chef du service des urgences du CHU de Nantes.

Le Tamiflu est indiqué chez l'adultes et l’enfant, y compris pour les nouveau-nés, présentant des symptômes typiques de la grippe en période de circulation du virus. En 2018, le Haut conseil de la santé publique (HCSP) a émis des recommandations apportant quelques précisions. En France, l’oseltamivir est ainsi recommandé en curatif, quel que soit l’âge, chez les personnes:

  • à risque de complications (âge≥65 ans, diabète, obésité, grossesse…);

  • présentant une grippe grave d’emblée ou dont l’état clinique s’aggrave, même au-delà des 48 heures après le début des symptômes;

  • dont l’état justifie une hospitalisation pour grippe.

« Beaucoup de recommandations préconisent d’utiliser le Tamiflu pour une majorité de patients grippés, en particulier dans le contexte des urgences », précise le Pr Batard. Or, « au moins un tiers des médecins ne prescrivent jamais ce médicament, malgré ces recommandations ».

La polémique n’est pas nouvelle

La polémique concernant le Tamiflu est ancienne. Cet inhibiteur de neuraminidase a reçu son autorisation de mise sur le marché en 1999 aux Etats-Unis et, trois ans plus tard, en Europe. En 2003, une première méta-analyse se montre favorable au traitement, en montrant, à partir des données de dix études randomisées, une diminution du risque d’infections respiratoires, notamment de pneumonie.

En 2009, une équipe de la Cochrane Collaboration découvre que, parmi ces dix études, seules deux ont été publiées, tandis que de nombreuses autres données sont inaccessibles. Elle décide alors de faire pression sur le laboratoire Roche, avec le soutien du British Medical Journal (BMJ), pour obtenir ces données.

Le laboratoire fini par céder en 2013. Un an plus tard, l’équipe publie sa propre méta-analyse à partir de données brutes provenant de milliers de rapports [5]. Les résultats sont alors beaucoup moins concluants: si le Tamiflu écourte légèrement les symptômes grippaux (6,3 jours contre 7 jours dans le groupe témoin), « il ne réduit ni le risque d’infections respiratoires, ni le risque d’hospitalisation », rappelle l’urgentiste.

Publiée conjointement par le BMJ, la méta-analyse porte également sur le Relenza  (zanamivir, GSK), un autre inhibiteur de neuraminidase, dont l’intérêt se retrouve également remis en question. Au total, elle s’appuie sur les données de 24 000 enfants et adultes colligés dans 20 essais sur le Tamiflu® et 26 essais sur le Relenza®.

Il en ressort que les deux antiviraux soulagent peu les symptômes grippaux et sont moins bien tolérés que prévu, avec entre autres une hausse des nausées et des vomissements. En prévention, le traitement apparait efficace uniquement chez les patients asymptomatiques.

Des données supplémentaires nécessaires

En 2018, une nouvelle étude randomisée portant sur des patients hospitalisés pour une infection respiratoire basse associée à une grippe (en majorité une pneumonie) montre que le traitement par oseltamivir n’améliore pas le pronostic [6].

« La seule certitude est que l’oseltamivir diminue la durée des symptômes chez les patients en ambulatoire », a commenté le Pr Batard.

« Il y a un besoin de données supplémentaires chez les patients hospitalisés pour une grippe saisonnière. Le doute est suffisant pour justifier de nouveaux essais randomisés chez ces patients ».

« Le Tamiflu est aujourd’hui tellement prescrit qu’il apparait difficile de lancer des essais randomisés comparant un médicament autorisé à un placebo. Mais, le niveau de preuve est si faible, qu’il me semble possible, d’un point de vue éthique, d’envisager ce type d’étude ».

Interpellé en fin de présentation sur les risques encourus par un médecin qui refuse de respecter les recommandations, le Pr Batard a répondu qu’il existe aussi un risque d’être poursuivi par un patient, dont l’état grippal s’est aggravé, alors qu’il a été mis sous Tamiflu.

« On ne peut pas, pour autant, balayer d’un revers de main toutes ces recommandations qui vont dans le même sens. Personnellement, je ne prescris pas de Tamiflu®, mais je ne vais pas encourager à faire de même. »

« Il nous faut désormais produire de nouvelles données scientifiques, surtout pour les patients hospitalisés pour une grippe saisonnière », a conclu le praticien.

2. Corticoïdes: le flou dans le traitement de l’hématome sous-dural

Deuxième traitement évoqué au cours de cette session: la corticothérapie dans la prise en charge de l’hématome sous-dural chronique. Cette pathologie se caractérise par une accumulation de sang entre la dure-mère et l’enveloppe arachnoïdienne qui recouvre l’encéphale.

Il s’agit d’une pathologie fréquente, survenant surtout chez le sujet âgé. Contrairement à l’hématome aigu, l’hématome sous-dural chronique se constitue très lentement. Il survient dans trois-quarts des cas après un traumatisme crânien.

« Les dommages provoqués induisent un recrutement des cellules pro-inflammatoires. Dès lors, un cercle vicieux s’installe, avec la formation de nouvelles membranes dans l’espace sous-dural et de nouveaux capillaires très fragiles à l’origine de fuites de sang répétées, qui maintiennent l’inflammation », a expliqué le Dr Mélanie Roussel (CHU de Rouen).

Par son activité anti-inflammatoire et immunosuppresseur, la corticothérapie est recommandée dans cette indication, en traitement seul, suivi ou non d’une chirurgie, selon l’évolution de l’état du patient, ou en traitement adjuvant avant, pendant ou après une chirurgie.

Des pratiques hétérogènes

Plusieurs études ont validé le recours à ce traitement dans cette indication comme alternative fiable à la chirurgie chez les patients non comateux ou dont l’évolution n’inspire pas d’inquiétudes. En général, une part faible des patients ont finalement besoin d’être opérés, après dégradation de leur état.

La controverse est survenue après la publication, en 2014, d’une méta-analyse portant sur 16 essais randomisés et 234 études observationnelles, pour un total de près de 35 000 patients traités [7]. Elle conclut à une absence de différence significative entre la corticothérapie et la chirurgie, en termes de morbidité, de mortalité et de rechute.

Une nouvelle méta-analyse vient également de montrer une absence de différence entre les deux approches sur le pronostic neurologique [8]. Par ailleurs, les patients ayant reçu la corticothérapie seule ont dû être plus souvent réopérés. Néanmoins, le traitement en adjuvant est associé à une mortalité plus faible, contrairement à une chirurgie seule.

« On se retrouve face à des résultats contradictoires. En considérant les processus impliqués dans la physiopathologie de l’hématome sous-dural, la corticothérapie apparait séduisante, mais aucune étude ne l’a évaluée au niveau moléculaire pour s’assurer de son effet véritable sur l’ensemble des cascades inflammatoires».

Attendre les essais randomisés

De plus, les discussions ne prennent pas en compte les effets secondaires liées aux corticoïdes, en particulier dans une population de patients souvent âgés, souligne le Dr Roussel. Par ailleurs, il n’y a pas de consensus sur les médicaments et les doses à utiliser, ni sur la durée du traitement.

« Au final, la prise de décision concernant ce traitement est très hétérogène d’une équipe à l’autre. Les neuro-chirurgiens, même ceux qui l’utilisent régulièrement, ne s’accordent pas sur les modalités d’application ». Le traitement est toutefois assez systématique, mais « sans avoir un niveau de preuve suffisant ».

Pour pouvoir préciser ces modalités, il faudra attendre les résultats de trois essais cliniques randomisés actuellement menés dans le cadre d’une prise en charge en neurochirurgie afin d’évaluer l’effet du dexaméthasone face au placebo ou à la chirurgie, a indiqué la praticienne.

« Concernant les urgences, il n’y a étonnamment aucune étude à ce sujet, alors que l’hématome sous-dural chronique y est très fréquent ».

3. Ipratropium: un débat « tranché » dans l’asthme sévère

Autre médicament contesté: l’ipratropium, un anticholinergique utilisé dans le traitement des crises d’asthme graves, en association avec un bronchodilatateur à action rapide. Dans ce cas, « il s’agit plutôt de savoir comment l’administrer », a souligné le Dr Sébastien Beaune (hôpital Ambroise-Paré, AP-HP, Boulogne-Billancourt).

La littérature concernant ce traitement est « très abondante et globalement en faveur de l’anticholinergique ». La question s’est toutefois posée du réel intérêt d’ajouter cette molécule au bronchodilatateur.

En 2017, une revue Cochrane a apporté une réponse positive en montrant la supériorité du traitement combiné anticholinergique/bronchodilatateur, par rapport à l’administration de bêta-2 mimétiques seuls, en particulier dans le contexte de la médecine d’urgence [9].

« L’administration de l’anticholinergique combiné à un bêta-2 mimétique réduit le risque d’hospitalisation chez les patients à haut risque », a précisé l’urgentiste. « Ces résultats montrent surtout qu’il faut réserver ce traitement aux patients souffrant d’un asthme aigu sévère ».

Traitement par bêta-2+ puis ipratropium

L’année dernière, la SFMU a émis des recommandations très claires concernant l’ipratropium dans la prise en charge de l’exacerbation sévère d’asthme (ESA): « il faut associer un traitement anticholinergique inhalé au traitement par bêta-2 mimétiques chez les patients adultes et pédiatriques présentant une ESA » (Accord fort).

La dose à administrée est de 0,5 mg de bromure d’ipratropium, toutes les 8 heures chez les patients adultes et pédiatriques de plus de 6 ans ou une dose de 0,25 mg toutes les 8 heures chez les patients de moins de 6 ans.

« La durée d’action étant de 4 à 6 heures, il faut probablement renouveler la dose un peu plus tôt », a précisé le Dr Beaune. Quoi qu’il en soit, « le débat est désormais assez tranché: il faut utiliser ce traitement », a-t-il conclu.

Concernant son administration, il a rappelé que les deux molécules ne sont pas données en même temps, de manière répétée. « Il faut débuter par une inhalation de bêta-2+, probablement trois administrations en une heure, puis passer à l’ipratropium ».

4. Benzodiazépines: après une première crise convulsive?

Enfin, faut-il prescrire des benzodiazépines (BZD) de manière systématique après une crise convulsive pour prévenir le risque de récidive ? Si le traitement est indiqué chez les patients diagnostiqués épileptiques, la question se pose aux urgences après une première crise, a expliqué le Dr Marie Girot (CHR de Lille).

La crise convulsive est un motif de recours aux urgences « extrêmement fréquent » et associée à une hétérogénéité de patients. « Une première crise peut survenir chez un jeune qui a fait la fête pendant deux jours, chez une mère surmenée présentant une dette de sommeil ou chez un patient âgé qui a certainement une pathologie sous-jacente ».

Pour ces patients au profil extrêmement varié, une « filière première crise » a été mise en place afin de leur permettre de bénéficier de soins spécifiques. Il est alors recommandé de consulter un neurologue et d’effectuer un examen par imagerie dans les meilleurs délais.

Les recommandations de cette « filière première crise » précisent qu’« aucun traitement n’est indiqué après une première crise en cas de retour à un état clinique normal », indique la neurologue.

Récidive faible après un premier événement

Le risque de récidive après une première crise serait inférieur à 10% à un mois. De plus, les patients concernés étant très facilement perdus de vue, « l’idée de prescrire de manière automatique des benzodiazépines apparait très discutable », estime le Dr Girot.

Selon les recommandations de bonne pratique de la Société française de neurologie (SFN) sur la prise en charge d’une première crise d’épilepsie de l’adulte, « il n’y a pas, à ce jour de justification scientifique à débuter un traitement par benzodiazépines à l’issue de cette première consultation en l’absence de récidive ».

Le traitement pourrait éventuellement être envisagé chez les patients le plus à risque de récidive, comme ceux présentant une anomalie à l’électroencéphalogramme (EEG) potentiellement liée à une épilepsie. « Dans tous les cas, la décision est à prendre en concertation avec un neurologue ».

Le Dr Girot précise également qu’il est préférable de réaliser l’EEG au plus tôt pour avoir des chances de détecter ce type d’anomalie. Par ailleurs, un examen par EEG peut avoir des résultats faussés si un traitement par BZD a été administré au préalable.

Si un traitement par BZD est envisagé, « il faut préférer l’Urbanyl® (Clobazam), à raison de 10mg par jour pendant trois à quatre jours, en attendant la consultation d’un neurologue ». Cette molécule est de faible intensité et a une demi-vie courte.

 

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