Cancer du pancréas BRCA : nouveaux espoirs avec l’anti-PARP olaparib

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

14 juin 2019

Chicago, Etats-Unis -- Chez les patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique porteurs d’une mutation germinale du gène BRCA, l’inhibiteur de PARP olaparib (Lynparza®), en traitement de maintenance, double la survie sans progression, selon les résultats de l’étude randomisée de phase III POLO (Pancreas Cancer Olaparib Ongoing) présentés en session plénière du congrès de l’ASCO et publiés simultanément dans le NEJM [1,2].

Des résultats particulièrement importants alors qu’en quelques années, l’incidence du cancer du pancréas a doublé en France et que l’adénocarcinome pancréatique reste un cancer difficile à traiter. Ce cancer est, en effet, de très mauvais pronostic avec une survie sans progression moyenne de 6 mois et moins de 10 % des patients en vie 5 ans après le diagnostic.

En partant du constat que 4 à 7 % des patients présentant un cancer du pancréas ont une mutation BRCA1 et/ou 2, les chercheurs ont donc décidé de tester, pour la première fois, l’efficacité d’une thérapie ciblée, l’olaparib dans cette sous-population. Cet inhibiteur de PARP a déjà fait ses preuves dans les cancers du sein et de l’ovaire BRCA1/2 mutés.

Anti-PARP et tumeurs BRCA mutées : quel rationnel ?

L’olaparib appartient à la classe des anti-PARP. Il agit en inhibant les enzymes poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) dont le rôle est de réparer les erreurs qui surviennent lors de la réplication de l'ADN quand les cellules se multiplient. Ici, son action s'additionne à celle des cellules BRCA mutées qui ne sont plus capables de réparer les mutations de l'ADN via les enzymes BRCA-1 et 2. Résultat, l'accumulation des erreurs au niveau de l'ADN des cellules tumorales entraîne leur lyse.

Dans cet essai international (12 pays), une recherche de mutation BRCA1 ou BRCA2 a été effectuée chez 3315 patients atteints de cancer de la prostate métastatique ayant reçu au moins 4 mois de chimiothérapie à base de platine. Il en ressort que 7,5 % d’entre eux avaient une mutation BRCA (2/3 BRCA2, 1/3 BRCA1). Parmi ces-derniers, les chercheurs ont sélectionné ceux dont la maladie n’avait pas progressé pendant 4 à 8 semaines après chimiothérapie. Les participants ont alors été randomisés pour recevoir soit de l’olaparib à la dose de 300 mg, deux fois par jour (n=90), soit un placebo (n=61). La durée moyenne de traitement était de 6 mois avec l’olaparib et de 3,7 mois avec le placebo.

 
Environ un patient sur cinq a répondu à un traitement par olaparib après un suivi médian de deux ans, ce qui est vraiment remarquable. Dr Hedy L. Kindler
 

Un gain en survie sans progression

Au final, la survie médiane sans progression moyenne était de 7,4 mois dans le groupe « olaparib » contre 3,8 mois dans le bras placebo (RR= 0,53 ; IC95% : 0,35 à 0,82; p=0,004).

Après un an de suivi, 33,7 % des patients ayant reçu l’olaparib n’avaient pas progressé versus 14,5 % des patients ayant reçu le placebo.

Et, à deux ans, la maladie n’avait pas progressé chez 22,1% des personnes recevant de l’olaparib contre 9,6% pour celles traitées avec le placebo.

« Environ un patient sur cinq a répondu à un traitement par olaparib après un suivi médian de deux ans, ce qui est vraiment remarquable pour le cancer du pancréas métastatique. Pour les patients présentant un cancer du pancréas métastatique lié à une mutation BRCA, nous assistons peut-être à un changement de trajectoire de la maladie », a commenté l’auteur principal de l’étude, le Dr Hedy L. Kindler (Université de médecine de Chicago), lors de la conférence de presse de présentation des résultats.

Un sentiment partagé par le Dr Manuel Rodrigues, président de la SFC et oncologue à l’Institut Curie : « Le bénéfice peut sembler limité mais cela peut être pertinent chez des patients qui ont une survie médiane courte et surtout, cela ouvre une nouvelle voie thérapeutique. A présent, dans le cancer du pancréas, nous allons pouvoir poursuivre les explorations quant à l’inhibition de cette voie PARP, soit avec un inhibiteur de voie PARP, soit avec des combinaisons de différentes thérapeutiques comme on peut le faire dans le cancer de l’ovaire », a-t-il précisé.

 
Comment va-t-on s’organiser en termes de screening de ces patients pour les anomalies ? Dr Cindy Neuzillet
 

Quelle qualité de vie et quelle tolérance ?

Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes en termes de qualité de vie. En revanche, concernant la tolérance, des effets secondaires sévères (grade ≥ 3) sont survenus chez 40% des patients recevant l’olaparib group versus 23% des patients recevant le placebo. En tout, respectivement 5 % et 2 % des patients ont interrompu leur traitement en raison des effets secondaires.

Selon les chercheurs, les effets secondaires ont généralement pu être gérés en interrompant le traitement ou en abaissant les doses. Ces effets secondaires étaient similaires à ceux observés dans les cancers du sein ou de l’ovaire. Aucun cas de syndrome myéolodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë n’a été rapporté. Un diagnostic de pneumonie a été rapporté mais, les chercheurs n’ont pas considéré qu’il était lié au traitement.

Vers un changement de pratique ?

Ces résultats pourraient-ils faire évoluer les pratiques ? Les patients atteints de cancer du pancréas devraient-il être systématiquement dépisté pour des mutations BRCA afin de recevoir un anti-PARP ? Il semble prudent d’attendre les résultats de survie globale avant de répondre à cette question précise. Une analyse intermédiaire, sur 46% des données, n’a en effet pas montré de différence significative entre l’olaparib et le placebo (18,9 mois vs 18,1 mois, RR=0,91, P=0,68). Toutefois, depuis janvier 2019, l’ASCO recommande de discuter du dépistage des susceptibilités génétiques, et notamment des mutations BRCA avec les patients atteints de cancer du pancréas même en l’absence de signes évidents d’une transmission héréditaire au sein de la famille.

« Finalement les deux questions qui vont se poser, sont : (1) l’élargissement potentiel aux patients avec des altérations somatiques, mais qui nécessite qu’on fasse des études dédiées pour pouvoir voir si l’olaparib marche aussi bien sur les mutations somatiques… ce qui est le cas pour l’ovaire, mais qui demande à être démontré pour le pancréas. Et (2) : comment va-t-on s’organiser en termes de screening de ces patients pour les anomalies ? », a commenté le Dr Cindy Neuzillet (Gastro-entérologue et hépatologue, Institut Curie, Saint-Cloud) dans une vidéo pour Medscape édition française.

Voir la vidéo « Cancer du pancréas et du côlon : 4 études marquantes », Pr Julien Taieb, Dr Cindy Neuzillet ici.

Cette étude a été financée par AstraZeneca et Merck Sharp & Dohme Corp., une filiale de Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, États-Unis. Les Drs Rodrigues et Neuzillet n’ont pas de liens d’intérêt en rapport avec le sujet.

 

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