Risque CV et sécurité du dulaglutide et de la dapagliflozine : résultats de REWIND et DECLARE-TIMI

Pr Ronan Roussel, Pr Bernard Charbonnel, Pr Michaël Joubert

Auteurs et déclarations

17 juin 2019

Enregistré le 10 juin 2019, à San Francisco, É.-U.

En direct du congrès de l’American Diabetes Association (ADA) 2019, Ronan Roussel, Bernard Charbonnel et Michael Joubert commentent deux grandes études sur l’évaluation du risque cardiovasculaire avec les antidiabétiques dulaglutide (essai REWIND) et dapagliflozine (essai DECLARE-TIMI).

TRANSCRIPTION

Ronan Roussel — Bonjour et bienvenue sur le plateau de Medscape. Nous sommes à San Francisco, à l’occasion de la 79e édition des sessions scientifiques de l’ADA et nous allons aborder les nouvelles dans le domaine cardiovasculaire et diabète. Je suis Ronan Roussel, professeur de médecine à l’hôpital Bichat, à Paris, et j’ai avec moi Bernard Charbonnel de l’université de Nantes et Michael Joubert de l’université de Caen pour présenter ces études.

REWIND : le dulaglutide en prévention primaire

Ronan Roussel — Il y a beaucoup de nouveautés dans le domaine cardiovasculaire (CV), en particulier avec une étude qui était particulièrement attendue, REWIND (NCT01394952). Quels sont les résultats de cet essai en termes de message clé ?

Michael Joubert — En effet, c’était une nouvelle étude de sécurité CV comme on les connaît bien maintenant, ces études imposées par la FDA depuis quelques années. Cette fois-ci avec le dulaglutide, donc un analogue du GLP-1 qui a la particularité d’être en injection hebdomadaire ; on ne rappellera pas le design qui est classique dans ce genre d’étude, où la molécule était comparée contre placebo, en add-on du standard of care pour ces patients. La particularité de la population de REWIND est que contrairement aux autres études de sécurité CV où une majorité des patients, voire la totalité des patients était en prévention CV secondaire, on a ici une population qui est à 70 % en prévention primaire — avec des niveaux de risque CV plus ou moins élevés — mais il n’y avait que 30 % des patients qui étaient en prévention CV secondaire. C’est ça qui fait vraiment la différence en termes de population et également en termes de durée, puisque c’est l’étude la plus longue de sécurité CV des analogues du GLP-1, puisqu’elle a été menée pendant cinq ans. Alors, les principaux résultats : on peut peut-être déjà dire un mot des résultats métaboliques, puisqu’il y a eu un différentiel de 0,6 % d’hémoglobine glyquée…

Ronan Roussel — Ils partaient de combien ?

Michael Joubert — Ils partaient d’une HBA1c à 7,3 %-7,4 %, donc là encore c’était une particularité parce que ce niveau était un peu plus faible que ce qu’on avait dans les autres études avec les autres analogues du GLP-1…

Bernard Charbonnel — Je peux dire d’ailleurs un mot à ce sujet : ce qui est très remarquable de ce point de vue-là dans REWIND, c’est que pendant l’étude, comme ils partaient de 7,3, ils sont restés au moins dans le bras actif à 6,6 % ou 6,7 % de HBA1c… Ce qui n’est absolument pas le cas de LEADER ou de SUSTAIN-6. Donc c’est une grosse différence métabolique.

Ronan Roussel — Et qui est assez inattendue, du reste, parce qu’on n’aurait pas imaginé une telle différence, aussi maintenue.

Bernard Charbonnel — C’est une cohorte à 6,6 % de HBA1c pendant la durée de l’étude…

Ronan Roussel — C’est un excellent contrôle, oui.

Bernard Charbonnel — Ce qui est inhabituel, disons.

Michael Joubert — Tout à fait. Et on peut aussi noter que dans le bras contrôle, on n’a pas vu l’effet habituel, « l’effet étude » avec la baisse d’hémoglobine glyquée. Là, probablement que les patients étaient déjà assez bien contrôlés, et finalement il y a eu assez peu d’intensification du traitement dans le bras contrôle, et en tout cas un différentiel de 0,6 % d’hémoglobine glyquée sur l’ensemble de l’étude. Alors en termes de résultats de critère primaire, qui était un critère CV composite, le MACE [Major Adverse Cardiac Events] en trois points, habituel, l’étude a montré une supériorité du dulaglutide — et l’étude était designée, d’ailleurs, pour montrer la supériorité — et en effet, cette supériorité a été atteinte avec une diminution de 12 % du MACE en faveur du dulaglutide comparativement au placebo.

Ronan Roussel — D’accord. 12 % ; LEADER c’était 13 % à peu près, donc on est dans les ordres de grandeur, alors qu’effectivement on partait d’une population quand même assez clairement différente, équilibrée, beaucoup moins en prévention secondaire… Maintenant il faut l’expliquer, cette différence — on a donc dit qu’il y a un effet glycémique non négligeable, mais il est peu probable qu’il explique tout dans cette réduction bien sûr. Quid des autres facteurs de risque classiques : poids, pression artérielle, éventuellement lipides ?

Michael Joubert — On observait une diminution de la pression artérielle systolique de quelques millimètres de mercure, comme on le voit dans ces études, une fréquence cardiaque qui était légèrement augmentée et une perte de poids de l’ordre de 1,5 kg, de mémoire. Bref, un contrôle des facteurs de risque avec ce type de molécule qui est attendu.

Ronan Roussel — Qui va dans le sens, effectivement, d’une protection CV même si ce sont des petits effets qui potentiellement peuvent se rajouter… dont on ne sait pas s’ils expliquent tout ou pas.

En termes de composants, Bernard, de ce MACE, qu’est-ce qui tirait la couverture de la protection ?

Bernard Charbonnel — Le MACE est diminué de 12 %, significatif mais à 0,99, la barre haute de l’intervalle de confiance, donc juste significatif.

Ronan Roussel — Donc les investigateurs sont des « lucky guys ». Parce que comme c’était la supériorité qui était dans le design, si cela avait été non pas 0,99, mais 1,0 comme dans EXCEL, ils feraient partie des « losers » et ne respecteraient pas la consigne de la FDA de démontrer la sécurité CV, donc « le coup passa si près que le chapeau tomba. »

Bernard Charbonnel — Mais le résultat est positif. Dans ce MACE il n’y a pas de diminution de l’infarctus du myocarde.

Ronan Roussel — Une différence par rapport d’autres études avec GLP-1 ?

Bernard Charbonnel — Oui. Il y a une diminution significative du risque d’AVC, dont on a l’impression que c’est le principal driver du MACE, et une diminution de 10 % — ce n’est pas zéro — mais non significative de la mort CV. Par contre, mais ce n’est pas dans le MACE, en mortalité toute cause, le même 10 % de baisse de mortalité, comme il y a davantage de cas de mort toute cause, devient significatif.

Ronan Roussel — Et cet effet de protection CV, qui est donc tout à fait bienvenu dans une population mixte, comment se partage-t-il entre les patients en prévention secondaire, un peu comme dans les autres études, et ceux en prévention primaire, ce qui était un peu la nouveauté ?

Bernard Charbonnel — C’est la principale question attendue à vrai dire. Qu’est-ce que cela donne en prévention primaire ? Donc l’analyse en sous-groupe montre qu’il n’y a pas d’interaction et le Dr Gerstein, qui présentait l’étude, a vraiment insisté — et à juste titre — pour dire que ce qu’on fait souvent, de regarder la tendance de chaque sous-groupe, n’avait pas de sens sur le plan méthodologique et que puisqu’il n’y a pas d’interaction, la réduction du MACE est de 12 %, que ce soit en prévention secondaire ou en prévention primaire. Si, néanmoins, il fait la subdivision, par manque de puissance, c’est non significatif dans les deux sous-groupes.

Ronan Roussel — D’accord. Donc on doit se contenter de l’effet global et on ne peut pas découper…

Bernard Charbonnel — Et dire : c’est lui qui s’applique aux deux sous-groupes. Et donc sa conclusion est néanmoins, et en conséquence que c’est préventif en prévention primaire — j’ai le droit de le dire pour des raisons méthodologiques.

Ronan Roussel — Donc c’est préventif chez les diabétiques et ne venez pas m’embêter avec « sont-ils en prévention primaire ou secondaire ? » Mais cela dit, c’est peut-être un fait, mais ensuite le nombre de patients à traiter pour avoir un bénéfice va évidemment dépendre de si vous êtes en prévention secondaire, et donc à très haut risque, ou en prévention primaire et à moins haut risque. C’est-à-dire que même si le 12 % de réduction s’applique à tout le monde, en termes absolus, le bénéfice est quand même d’un côté plutôt que de l’autre. On peut dire ça ?

Bernard Charbonnel — Gerstein l’a évoqué sans trop rentrer dans les détails en montrant qu’il y a une énorme différence — mais c’est normal, comme attendu — entre le nombre d’événements, donc le risque absolu en prévention primaire ou prévention secondaire. Il a proposé un nombre de patients à traiter qui est assez spectaculaire, de l’ordre de 18 sur 5 ans pour la prévention secondaire et s’est bien gardé de donner un nombre de patients à traiter pour la prévention primaire.

Ronan Roussel — D’accord. Parce que c’est important pour les recommandations… Parce que la question est : est-ce que c’est pour nos patients équilibrés aussi ? Est-ce le GLP-1 pour tous ?

Bernard Charbonnel — Absolument. Ceci dit, le risque vasculaire dans REWIND de la cohorte sous placebo est plus faible que dans les autres études comme LEADER où c’était de l’ordre de 4 % par an de MACE, là c’est 2,7 % par an. Donc c’est déjà un moindre risque, mais tout de même un haut risque, parce qu’il y a les facteurs de risque associés à l’âge dans le cadre du critère d’inclusion.

Ronan Roussel — Et rapidement sur le microvasculaire et sur la sécurité ensuite, puisqu’on ne peut pas parler d’efficacité sans sécurité ?

Bernard Charbonnel — J’ai trouvé le microvasculaire intéressant et très peu traité dans la présentation. Le résultat global sur le microvasculaire est un bénéfice de l’ordre de -13 %, significatif, sur un composite rénal et rétinien.

Ronan Roussel — Clinique dur… ?

Bernard Charbonnel — Clinique dur. Et cela a du sens pour la rétine. Pour la rétine, c’est traitement par VEGF, vitrectomie ou laser.

Ronan Roussel — Du sérieux, oui.

Bernard Charbonnel — Donc c’est très dur. Et pour le rein, pour l’essentiel, c’est le déclin de la fonction rénale de 30 % ou 40 %. Et puis s’ajoute le passage en dialyse — l’albumine elle-même n’est pas dans le critère composite principal dur.

Ronan Roussel — Il y a la protéinurie quand même.

Bernard Charbonnel — Macroprotéinurie.

Ronan Roussel — L’apparition de macroprotéinurie qui est peut-être un peu moins dur.

Bernard Charbonnel — Oui. Mais quand on regarde le global du microvasculaire, cela va dans le bon sens, même très nettement, c’est le vrai driver en fait pour le rein. Par contre, comme dans LEADER, comme dans SUSTAIN-6, on a 20 % d’augmentation du risque rétinien, et lequel risque rétinien est dur, comme on vient de le dire. Donc l’impression que j’en ai est que ce risque rétinien est un effet classe, quelles que soient les explications, peut-être la chute brutale de HBA1c.

Ronan Roussel — On partait de 7,3… on ne va pas chuter beaucoup…

Bernard Charbonnel — Sauf si ce sont les gens qui partaient de 9 qui ont fait la rétine, mais enfin, personne n’en sait rien parce qu’il n’y a pas eu un mot là-dessus, sauf donner le chiffre.

Ronan Roussel — Et justement, en termes de sécurité, Michael, il y a eu des signaux émergents ou inattendus, parce que j’imagine que personne n’a été surpris par les troubles digestifs ?

Michael Joubert — Il n’y avait rien de très inattendu, si ce n’est qu’à nouveau il y a des petits signaux pancréatiques avec un peu plus de pancréatites, un peu plus de cancers.

Ronan Roussel — Significatifs ?

Michael Joubert — Ce n’était pas significatif, mais les chiffres étaient quand même plus élevés et c’est quelque chose qui n’est pas très inattendu, mais qu’on voit revenir, quand même, sur la plupart des études avec les analogues du GLP-1 — je pense qu’il faut garder une vigilance sur ce point.

DECLARE-TIMI : focus sur les effets secondaires de la dapagliflozine

Ronan Roussel — Puisque là on évoque les complications des traitements, l’étude DECLARE-TMI (NCT01730534) a aussi été présentée. Il s’agit de la dapagliflozine, avec cette sécurité CV déjà présentée à l’AHA il y a quelques mois, avec les mêmes résultats que l’on connaît bien : peu d’effets sur les événements athérosclérotiques (mais de façon significative tout de même un bénéfice), une bonne prévention sur l’insuffisance cardiaque et sur la protection rénale… mais là, c’est plus la sécurité qui a été détaillée, en particulier on se posait la question des amputations qui est un peu le point d’interrogation sur cette classe.

Bernard Charbonnel — Oui, c’est ce qu’il y a eu de nouveau dans la présentation de DECLARE : la reprise en détail des effets secondaires. Alors, il y a plus d’acidocétoses — deux ou trois fois plus, mais pas beaucoup — il y a plus d’infections génitales non sévères, tout ça était attendu, mais sur les deux complications qui posent souci, à savoir la gangrène de Fournier, il y en a plus dans le groupe placebo que sous dapagliflozine — cinq contre un en faveur de la dapagliflozine — et puis pour les amputations, elles ont été reprises vraiment en grand détail, groupe par groupe, chez les patients qui avaient une artérite connue ou pas, à haut risque vasculaire ou à moindre risque vasculaire, et puis en regardant si c’est au niveau de l’orteil ou au-dessus de la cheville, enfin tous les détails analytiques possibles sur les amputations. Et vraiment, il n’y a rien. C’est-à-dire qu’en nombre absolu, pas seulement en pourcentage, le risque est le même sous dapagliflozine ou sous placebo. Donc, au moins, DECLARE, de ce point de vue-là, est extraordinairement rassurant.

Ronan Roussel — Ils plaident donc pour un effet qui ne soit pas un effet classe, si l’effet sur la canagliflozine est avéré, et aussi c’est intéressant pour l’accès au marché français, puisque c’étaient quand même les deux boucliers mis en avant – risque d’amputation, risque de gangrène de Fourier. Là, en tout cas, pour la dapagliflozine, ils ont des arguments pour dire « nous on est sûr de ce côté-là » donc peut-être qu’un jour on pourra en disposer.

Bernard Charbonnel — Exactement.

Ronan Roussel — Très bien. Merci beaucoup, messieurs. À très bientôt.

 

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