Formes progressives de la SEP: que retenir du congrès AAN 2019?

Pr Pierre Clavelou, Pr Marc Vérin

Auteurs et déclarations

15 mai 2019

Enregistré le 7 mai 2019, à Philadelphie, É.-U.

Formes progressives de la SEP : actualité de l’imagerie, la sécurité des médicaments, la biotine et les nouveautés thérapeutiques potentielles.  

TRANSCRIPTION

Marc Vérin — Bonjour. Nous sommes en direct du 71e congrès de l’American Academy of Neurology (AAN), à Philadelphie, et j’accueille Pierre Clavelou, qui s’intéresse particulièrement à la sclérose en plaques.

Peux-tu nous dire ce qui se présente de nouveau, en particulier en ce qui concerne l’imagerie de la sclérose en plaques — il y a des éléments qui sont intéressants en termes de morphologie et d’imagerie métabolique.

Imagerie morphologique et métabolique

Pierre Clavelou — Bonjour, Marc. Effectivement, l’IRM a révolutionné le diagnostic de la sclérose en plaques. Avec l’évolution des critères de McDonald, surtout à la phase inflammatoire de la maladie, je pense qu’on a beaucoup progressé, l’objectif étant de prendre les malades bien plus précocement sur le plan des thérapeutiques avec un diagnostic plus précoce. Donc, le challenge des 10 années est celui de la prise en charge des formes progressives et on essaie d’avoir des marqueurs de cette forme progressive. Sur le plan clinique, on sait qu’ils ne sont pas très robustes, on a un certain délai, puisque c’est l’accentuation de difficultés sur une période d’un an qu’on essaie de raccourcir à six mois, ce qui est difficile, et sur le plan de l’imagerie on essaie d’avancer.

Essentiellement en imagerie non conventionnelle, pour l’instant, il y a quelques aspects qui sont tout à fait intéressants, en particulier une étude [1] a permis d’envisager sa faisabilité concernant des mesures d’atrophie au niveau de la moelle, qui était un peu le parent pauvre de l’exploration de l’imagerie parce que sa résolution n’était pas facile et qui, de plus en plus, est en train de devenir un élément très intéressant, ce qui est d’ailleurs un peu comme le corollaire des signes cliniques de la forme progressive, qui est une souffrance essentiellement en ce qui concerne la mobilité, notamment des membres inférieurs. Et là, il y a un très beau travail en imagerie qui a consisté à mesurer, sur des épaisseurs très fines au niveau de C1, la surface médullaire cervicale. Cette étude [1], qui a été menée par une Norvégienne dans un cadre américain multicentrique, a permis de montrer que les patients qui développaient une forme secondairement progressive montraient une diminution assez rapide du volume de la surface de la moelle cervicale au niveau le plus haut, dans les quatre années de suivi depuis le diagnostic de forme rémittente. Alors on pourrait bien évidemment s’intéresser aussi aux segments les plus bas, ce qui est envisagé, ou à la charge lésionnelle, ce qui est aussi discuté, mais je trouve que sur quelque chose d’assez simple, de très reproductible, on pourrait éventuellement envisager de débattre autour de ça et si on a des propositions thérapeutiques, qu’il s’agisse d’éléments de remyélinisation ou de facteurs anti-inflammatoires puisqu’on sait qu’il existe encore une phase inflammatoire, enfin des éléments inflammatoires dans cette phase, cela pourrait être intéressant de changer de thérapeutique.

Sur le plan métabolique, le challenge est d’essayer d’avoir un marqueur métabolique de l’inflammation, qui est un peu une inflammation cachée et qui, probablement, sous-tendrait un peu cette forme progressive inaccessible au médicament qui est, comme dans d’autres affections, la microglie. Et il y a un très beau travail de Bakshi [2] à Boston, qui a, sur un nouveau ligand en PET, montré qu’il y a effectivement la possibilité de marquer cette microglie avec, comme toujours, quelques difficultés d’interprétation parce qu’il y a très peu de patients qui rentrent dans ces protocoles. Et deuxièmement, il n’a pas pu montrer encore la microglie au niveau de ce qui nous intéresse, qui est aussi la substance grise – probablement la résolution est un peu plus complexe, mais c’est une affaire à suivre qui pourrait être un excellent marqueur de certaines molécules et qui, avec un espoir d’efficacité, donc de screening de molécules avec un espoir d’efficacité dans cette forme progressive qui nous pose quelques problèmes thérapeutiques.

Marc Vérin — Qui est finalement dégénérative en quelque sorte, et qui nous intéresse, nous, dans le domaine des pathologies dégénératives…

Pierre Clavelou — Mais pas que… Je pense qu’il y a aussi une phase inflammatoire. Alors, elle est primum movens plutôt que secondaire, mais elle est aussi secondaire au phénomène dégénératif, on sait ça dans toutes les pathologies dégénératives.

Sécurité des médicaments : natalizumab, rituximab, et diméthyl fumarate

Marc Vérin — Dans les maladies évoluant par poussées, des thérapeutiques ont explosé : immunomodulateurs, etc. On a maintenant du recul, avec un grand nombre de patients. Est-ce que dans le domaine de la tolérance de ces médicaments, on a des données récentes?

Pierre Clavelou — En l’absence de scoops thérapeutiques à l’AAN — mais on n’en a pas depuis l’année dernière, et il n’y en a pas qui pointent dans l’immédiat — on s’intéresse aux phénomènes de tolérance parce que maintenant on a des reculs avec des cohortes de patients qui ont été exposés aux traitements, avec des interrogations auxquelles on essaie de répondre. En particulier avec le natalizumab, qui est un excellent produit, mais dont on sait qu’il expose à un risque très important de leucoencéphalite multifocale progressive. Il y a quelques travaux rétrospectifs qui ont démontré qu’en augmentant l’intervalle entre deux perfusions, qui est classiquement de quatre semaines, et en le montant à six semaines, voire éventuellement plus, on a une efficacité comparable et on réduit de façon significative le risque de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP). Ce sont des petites cohortes et on annonce une étude [3] qui permettra de comparer ces deux périodes, de montrer qu’effectivement on réduit le risque de LEMP avec une tolérance tout aussi efficace et une efficacité tout aussi importante sur le plan clinique et sur le plan radiologique. Cela permettra de maintenir cette thérapeutique chez des patients qui sont répondeurs.

En ce qui concerne les autres traitements injectables, en particulier les anti CD-20, un très beau travail [4] des Suédois et des Américains qui ont une grosse expérience avec le rituximab, qui n’a pas l’AMM en France, mais qu’on utilise très largement avec les formes progressives, qui ne démontre pas d’augmentation des infections graves, ce qui est un élément important. Il reste encore ce point d’interrogation – le risque carcinologique, à long terme, mais c’est vrai avec tous les immunosuppresseurs.

Avec le diméthyl fumarate, on a là un vrai problème qui est celui de la lymphopénie, qui est un facteur de risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive, même s’il n’y a que six cas qui sont actuellement connus dans le monde, connus aussi avec le fumarate dans le psoriasis. Et on sait qu’il y a une relation très étroite avec la lymphopénie et l’apparition de cette complication pour laquelle on n’a pas de thérapeutique. Alors on sait maintenant – il y a quelques posters à l’AAN [5,6,7] –  que l’âge supérieur à 55 ans est un risque important, que le fait de ne pas dépister tôt cette lymphopénie, de la laisser persister, est aussi un risque important ; il faut donc essayer de la corriger, et à ce titre réduire la dose est un élément tout à fait intéressant parce qu’il n’y a pas de reprise de la maladie et on corrige assez rapidement la lymphopénie, la plupart du temps en trois mois quand on arrête ces molécules — mais il ne faut pas [les arrêter] chez certains patients parce qu’on n’a pas d’alternatives thérapeutiques ou parce qu’ils ne le souhaitent pas —, passer par cette phase de réduction de la posologie et attendre la correction de la lymphopénie. Et puis, dernier élément, la lymphopénie n’expose pas, là non plus, à un surrisque d’infection avec ces thérapeutiques. Donc c’est plutôt des éléments très rassurants dans le management de ces médicaments.

La biotine : a French story

Marc Vérin — Pour en revenir aux formes progressives qui sont un peu les parents pauvres de ces progrès thérapeutiques majeurs récents, qu’en est-il de la biotine? Est-ce qu’il y a des éléments nouveaux là-dessus? Et comment la communauté des sepologues va-t-elle rebondir vis-à-vis de ces soucis de maîtriser ces formes progressives?

Pierre Clavelou — Alors la biotine est une French Story pour l’instant, puisqu’on sait qu’il y a une étude de phase 3 qui est en cours essentiellement aux États-Unis et dans quelques centres en Europe, qui espère reproduire l’étude qui avait eu lieu en France il y a quelques années, qui avait démontré une amplitude d’efficacité de 12 % chez les patients exposés — un petit nombre de patients, ils étaient 130 patients qui ont été exposés à cette thérapeutique par ailleurs extrêmement bien tolérée. Donc les Français avaient la part belle, mais cela intéresse les Américains, puisque justement ils participent à l’étude et ils en entendent parler. Alors, d’abord il y a eu la cohorte initiale qui a été suivie à long terme [8] et qui montre que l’efficacité se maintient chez ces patients répondeurs et que la tolérance reste toujours aussi bonne. Il y a une très belle étude des centres de compétence sclérose en plaques de l’Est de la France [9] qui montre que l’amplitude d’efficacité, en tout cas le nombre de patients répondeurs, est à peu près équivalent à ce que l’on avait vu dans l’étude princeps. Et puis il y a une étude [IPBio-SeP Study] [10] pour laquelle l’OFSEP [Observatoire Français de la Sclérose en Plaques] a missionné Sophie Mathais et Xavier Moisset de Clermont-Ferrand, qui permet de répondre à une question que certains se sont posée, c’est-à-dire la réapparition de poussées chez ces patients qui étaient indemnes d’expression clinique inflammatoire de la maladie assez rapidement après le traitement par biotine. Et quand on fait cette étude-cas contrôle — qui a pour l’instant regroupé huit centres, mais qui est juste la présentation de l’étude intermédiaire et qui à terme regroupera 18 centres en France — on voit dans des scores de propention, qui sont le fait des analyses statistiques modernes de ces données rétrospectives, que les patients qui ont été exposés à la biotine n’ont pas de surrisque de poussées. C’est un élément assez important à démontrer vis-à-vis de cette molécule. Maintenant, on aura les résultats de l’étude américaine normalement en avril 2020.

Des nouvelles thérapeutiques dans la forme progressive de la SEP ?

Marc Vérin — En parallèle de ces espoirs concernant la biotine, est-ce que d’autres ouvertures apparaissent concernant ces formes progressives et d’autres axes de recherche pour en stopper l’évolution?

Pierre Clavelou — On est un peu déçu de beaucoup d’essais thérapeutiques utilisant les molécules à action anti-inflammatoire et qui ont été testées (les immunomodulateurs, les immunosuppresseurs…) dans ces formes progressives. Il y a eu un essai qui a été positif, mais pas reconnu signifiant pour permettre la prise en charge en France – c’est un anticorps monoclonal anti CD-20, l’ocrélizumab. Et donc il faut que l’on réfléchisse effectivement à de nouveaux paradigmes d’évaluation en relation avec les agences. On a l’IRM, qui est un élément important, mais pour l’instant on n’a pas de marqueur de l’IRM qui soit parfaitement reproductible et qu’on puisse envisager comme seul marqueur de l’efficacité de ces agents — on sait que l’IRM est un excellent marqueur dans les phases 2 de la maladie, mais quand on veut le reproduire sur le plan clinique en phase 3, ça ne suffit pas. Que nos scores, en particulier le score EDSS qui est déjà un score composite chez ces formes progressives bouge peu, et on est en train de raisonner surtout sur des modifications de pente de progression avec ces thérapeutiques. Et il faut envisager plutôt d’avoir un aspect un peu plus positif et, donc de voir, peut-être un peu comme on l’a fait avec la biotine et avec les traitements, par ailleurs symptomatiques. Il y a eu quelques études avec le cannabidiol et avec la fampridine, qui auraient montré des patients répondeurs, non pas sur ce score EDSS qui bouge peu, mais sur d’autres aspects de score multicomposite dans lequel on s’intéresse à la dextérité manuelle, et aussi à la cognition qui est un élément important.

Et il y a quelques travaux, alors ce sont des études post-hoc, qui démontrent qu’effectivement il y a des patients répondeurs dans ces aspects de cognition mesurés avec des techniques assez simples qui sont des mesures de vitesse de traitement de l’information, qui est la première altération cognitive chez ces patients, ou la dextérité manuelle, ou des scores de marche plus objectifs peut-être. Et puis aussi s’interroger ou interroger les patients en ce qui concerne les activités de vie quotidienne, en plus de ce que l’on fait habituellement, qui est la qualité de vie, mais qui bouge peut-être un peu moins que des activités du retentissement fonctionnel de l’affection. Donc actuellement on sent un frémissement en ce qui concerne des nouvelles évaluations beaucoup plus lourdes, mais peut-être beaucoup plus intéressantes pour démontrer l’efficacité de ces médicaments. Charge, bien évidemment, de discuter très en amont avec les agences pour savoir s’ils acceptent ces nouvelles techniques d’évaluation. Je pense quand même que les agences, à partir du moment où on s’intéresse au point de vue du patient, seront très sensibles à cela.

Marc Vérin — Merci beaucoup Pierre de cette vue synthétique et qui donne des confirmations et des ouvertures, en particulier sur les formes progressives, de ce qui va se jouer dans les années qui viennent.

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