Parkinson : l’actualité du congrès de l’American Academy of Neurology

Pr Marc Vérin, Pr Pierre Clavelou

Auteurs et déclarations

10 mai 2019

Enregistré le 7 mai 2019, à Philadelphie, É.-U.

Génotypage, imagerie, cannabis thérapeutique et fin de vie : Marc vérin et Pierre Clavelou commentent les nouveautés présentées au 71e congrès de l’American Academy of Neurology (AAN)

TRANSCRIPTION

Pierre Clavelou — Bonjour. Je suis Pierre Clavelou, neurologue au CHU de Clermont-Ferrand, ici en direct du congrès de l’Académie Américaine de Neurologie (AAN), 71e opus, à Philadelphie et j’ai le plaisir d’accueillir Marc Vérin, neurologue au CHU de Rennes, spécialisé dans la pathologie du mouvement. L’AAN est très attendue dans le monde de la pathologie du mouvement parce qu’elle précède le congrès mondial de l’International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS), parce qu’il y a beaucoup de données nouvelles. Il semble qu’il y ait quelques éléments concernant des applications, des travaux qui soulignent des marqueurs génétiques de développement de cette maladie. Est-ce que tu peux nous donner quelques éclaircissements?

Génotypage de la population pour suivre l’apparition et l’évolution de la maladie, et adapter la stratégie thérapeutique

Marc Vérin — Oui, absolument. La génétique, on sait qu’il y a des formes de maladie de Parkinson qui sont très fréquentes dans certaines populations, en particulier juifs et arabes – la mutation LRRK2, la G2019S, est présente chez quasiment 40 % des maladies de Parkinson dans ces populations et cela devient un modèle absolument exceptionnel pour suivre ce qui se passe dans le cerveau des patients qui ne sont pas encore des patients, mais qui vont devenir des parkinsoniens. C’est un modèle exceptionnel pour savoir ce qu’on va faire et à qui on va pouvoir proposer des thérapies neuroprotectrices quand elles vont arriver, et à l’heure actuelle, d’avoir une idée de comment le cerveau s’organise ou se réorganise quand la pathologie est en train d’évoluer, mais qu’elle ne parle pas encore cliniquement.

Pierre Clavelou — Sur un plan pratique, quel est l’élément nouveau ici?

Marc Vérin — Suivre des cohortes de patients est extrêmement lourd, cela coûte extrêmement cher. Faire venir les patients, c’est très compliqué — surtout pour des patients qui n’en sont pas encore… L’idée est donc la suivante : l’université de Rochester s’est mise en lien avec une firme qui fait du génotypage, comme cela est autorisé aux États-Unis — ce n’est pas le cas en France – sur une cohorte de 3 millions de personnes qui ont accepté et demandé leur génotypage. On a détecté cette mutation très fréquente dans certaines populations et ces personnes ont accepté d’être suivies en télégénétique une fois par an, par un neurologue qui va les ausculter à distance et les suivre jusqu’à ce que la maladie s’exprime ou pas. C’est une manière extrêmement originale d’avoir de très grandes cohortes en s’affranchissant des distances géographiques, du coût du suivi de ces patients, puisque là c’est une étude monocentrique (Rochester), tous les patients ou les futurs patients sont suivis au même endroit. C’est donc un modèle extrêmement intéressant pour pouvoir, dans un futur proche, tester des thérapies neuroprotectrices et d’ores et déjà pour participer à des études qui permettront de comprendre comment le cerveau s’adapte à la perte neuronale et comment la neuroplasticité s’installait et fait que les patients n’ont pas de symptômes alors même que la pathologie est déjà présente. Voilà, c’est une idée tout à fait originale pour avoir des cohortes qui vont nous apprendre beaucoup.

Pierre Clavelou — Et à ce stade, est-ce qu’il y a quelques éléments déjà pratiques, notamment des facteurs précipitants?

Marc Vérin — Il y a des éléments qu’on connaît déjà : des mutations, des anomalies génétiques favorisantes, comme la mutation de Gaucher chez les patients qui n’ont pas la maladie de Gaucher, mais qui sont [hétérozygotes] de Gaucher — on sait que c’est un facteur précipitant, favorisant la maladie de Parkinson chez les porteurs de cette mutation — c’est assez fréquent chez les juifs, les deux en même temps — c’est un facteur de risque de maladie grave, des maladies qui vont devenir diffuses avec évolution vers la démence, etc. D’ores et déjà, l’analyse génétique peut être une aide pour nous, pour choisir des thérapies de recours. C’est-à-dire que si un patient est LRRK2-positif par exemple, et qu’il est porteur d’une mutation hétérozygote Gaucher, il ne faudra pas lui proposer une stimulation subthalamique, parce qu’on sait qu’il va évoluer vers une maladie diffuse. Donc la génétique, d’ores et déjà, nous aide à prendre des décisions thérapeutiques.

Suivre la connectivité fonctionnelle grâce à l’imagerie

Pierre Clavelou — À l’ère des thérapeutiques, il y a quand même quelques éléments qui apparaissent à l’AAN concernant l’évolution naturelle de la maladie, surtout alors que la théorie prion-like est maintenant validée. Est-ce que tu peux nous apporter un éclairage sur cette évolution naturelle?

Marc Vérin — Oui. Le grand souci pour nous, thérapeutes, est de prendre la bonne décision au bon moment. Et le piège, dans le fond, c’est la neuroplasticité. Pour les patients c’est bien heureusement qu’elle est là, la neuroplasticité. C’est une amie pour eux, mais pour nous c’est une ennemie, parce qu’un patient qui te paraît moteur pur, enfin a priori qui n’a qu’une perte dopaminergique, a déjà une maladie diffuse, mais simplement on est incapable de le détecter cliniquement. Le souci est que jusqu’à présent, l’imagerie morphologique ne permettait pas de le détecter et aucun marqueur ni biologique ni clinique ne permettait de le détecter. Ce que l’on a maintenant comme moyen, c’est l’imagerie morphologique en suivant le connectome avec des méthodes modernes d’imagerie, qui permet de suivre et de valider l’idée que quand l’atrophie se présente à un endroit du cerveau et qu’on suit la connectivité fonctionnelle, on s’aperçoit en fait que, et cela a été démontré dans plusieurs études, ici en particulier l’équipe de Filippi, l’atrophie suit la connectivité fonctionnelle. Donc c’est une manière assez élégante de montrer qu’effectivement la maladie suit les routes naturelles en quelque sorte, du prion-like qu’est l’alpha synucléine. Le souci étant que, à l’instant T en faisant une IRM, on pourrait penser prédire l’évolution ultérieure de la maladie, mais on n’en est pas encore là. Et l’idée est que (et il y a un poster qui va dans ce sens-là) concernant cette neuroplasticité, c’est-à-dire la réorganisation des circuits, si l’imagerie permet de pressentir ce qui va se passer plus tard, l’électrophysiologie peut le montrer — quand le cerveau se réorganise et que les symptômes ne sont pas présents, on peut le détecter à l’électricité et en particulier l’EEG haute résolution. Là, c’est un outil qui nous paraît extrêmement intéressant pour détecter en amont, avant que la clinique ne parle, que le cerveau est en train de se réorganiser et même de manière beaucoup plus fine et plus pertinente que l’imagerie elle-même, même si les méthodes modernes d’analyse de connectivité fonctionnelle, etc. sont bien plus puissantes que la morphologie classique.

Le cannabis thérapeutique : réduction de la consommation d’opioïdes

Pierre Clavelou — C’est quand même une maladie qui a bénéficié pleinement de nouveautés thérapeutiques, mais il y en a une qui semble poindre un peu, qu’on espère avoir bientôt en France — je sais que l’Agence nationale de sécurité du médicament a commencé à retravailler à nouveau sur ce dossier — c’est le cannabis dans la maladie de Parkinson qui n’échappe pas à cette proposition thérapeutique. Et les Américains commencent déjà à avoir une toute petite expérience.

Marc Vérin — Même plus qu’une petite expérience, parce qu’il y a 30 états aux États-Unis qui autorisent le cannabis… alors appelons-le plutôt le cannabis médical…

Pierre Clavelou — Le cannabidiol.

Marc Vérin — Voilà, plutôt que cannabis, qui a une connotation un peu péjorative.

Pierre Clavelou — Récréative.

Marc Vérin — Si tu veux. Donc le cannabis médical est utilisé aux États-Unis depuis un certain nombre d’années et une équipe du Dent Neurologic Institute dans l’État de New York a une bonne cohorte de patients — 69 ont été suivis — qui sont parkinsoniens sous cannabis médical et dont on a pu déterminer quels étaient les symptômes qui avaient nécessité ou justifié la mise en route du cannabis médical et comment ont évolué ces symptômes avec un suivi qui était de plus d’un an.[1] C’est donc tout à fait intéressant, côté positif, côté négatif.
Côté positif : les symptômes moteurs et non moteurs sont améliorés sous cannabis médical, et en particulier la douleur. Le meilleur effet, c’est donc sur la douleur et cela se traduit — ce qui n’est pas inintéressant en particulier aux États-Unis où il y a un gros problème avec l’utilisation des opioïdes — par une réduction, vers un arrêt des opioïdes chez quasiment tous les patients qui sont sous cannabis médical, ce qui est une manière indirecte de montrer que cela marche. Quant à la tolérance, il y a chez quelques patients une somnolence — on peut s’en douter, je crois que c’est vrai aussi chez les non-patients — et des hallucinations qui sont beaucoup plus rares — deux patients seulement sur la cohorte de 69 ont présenté des hallucinations. C’est-à-dire que sur le plan de la tolérance, finalement, le profil a l’air assez bon. C’était une étude en ouvert, [1] donc maintenant il faut mener des études randomisées et je crois que c’est ce qui se prépare en France.

Prise en charge palliative des patients parkinsoniens

Pierre Clavelou — Les spécialistes du Parkinson s’intéressent à tous les aspects de la maladie et donc aussi à la fin de vie. Est-ce que tu peux nous dire quelles sont les conclusions sorties d’une étude [2] concernant la prise en charge palliative de ces patients?

Marc Vérin — Il y a un flou dont on vient de parler concernant la maladie à ces tous débuts, voire à ses prémisses, même avant la neuroplasticité, et il y a un flou qui concerne la fin de la maladie — on ne sait pas véritablement, il n’y a pas de guidelines qui ont été établies sur ce qu’il faut faire quand les patients parkinsoniens arrivent en fin de vie ou sont à un moment critique pas forcément lié à la maladie, mais lié par exemple à une fracture du col du fémur, à une occlusion, etc. C’est-à-dire, quand ils arrivent en urgence à l’hôpital avec une maladie évoluée, que faut-il faire? Pour établir des guidelines, il y a fallu faire un état des lieux. En l’occurrence, à Rennes on a fait le point sur les patients qui étaient décédés au CHU de Rennes d’une maladie de Parkinson dans les 12 ans qui précèdent.[2] Il y avait 132 patients et à notre étonnement, voire effroi je dois dire, on s’est aperçu que seuls 10 % des patients ont bénéficié d’une consultation neurologique au moment où ils ont été hospitalisés dans un état grave. Soins palliatifs — pareil : 10 % des patients ont bénéficié d’une consultation de soins palliatifs. Et puis surtout, et là c’est une alerte, et je crois que c’est assez bien partagé de par le monde, 42 % des patients ont vu leur traitement arrêté. Il y a donc fort à parier que parmi ces 42 % des patients, [certains] sont morts à cause de l’arrêt du traitement dopaminergique.

Pierre Clavelou — Cela a précipité leur fin.

Marc Vérin — Absolument.

Pierre Clavelou — Merci beaucoup, Marc.
Nous avons eu donc beaucoup de messages sur les aspects de la physiopathogénie de cette maladie, qui reste encore extrêmement intéressante sur ce plan-là et notamment sur ces aspects génétiques et de connectivité fonctionnelle. Également de nouvelles propositions thérapeutiques [comme le cannabidiol] qu’on espère avoir en France comme dans d’autres affections — on sait que c’est vrai dans la maladie de Dravet, on en rediscute  dans la sclérose en plaques (la spasticité de la sclérose en plaques et avec une connotation de douleur), et puis aussi sur les aspects de fin de vie. C’était donc en direct de l’ANN autour de la maladie de Parkinson avec des messages qui me semblent forts. Merci à tous.

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....