Gangrène de Fournier : de plus en plus de cas avec les inhibiteurs du SLGT2

Marine Cygler

Auteurs et déclarations

14 mai 2019

Silver Spring, Etats-Unis – Après une première alerte en août dernier sur le risque de fascéite nécrosante périnéale, ou gangrène de Fournier (GF), chez les diabétiques traités par inhibiteurs du transporteur de glucose SGLT2, la Food and Drug Administration (FDA) vient d'apporter de nouvelles données de signalement. Les 55 cas déclarés à l'autorité américaine entre mars 2013 et janvier 2019 font l'objet d'une publication dans Annals of Internal Medicine[1].

Commercialisés aux Etats-Unis, les inhibiteurs du transporteur de glucose SGLT2 (ertugliflozine, empagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine) n’ont pas encore obtenu d’AMM en France.

En août dernier, la FDA avait fondé son avertissement sur le signalement de 12 cas de GF survenus entre mars 2013 et mai 2018 chez des patients diabétiques traités par inhibiteurs du transporteur de glucose SGLT2. Le nombre est donc en fait bien plus important selon les nouvelles données.

Tous les inhibiteurs du SGLT2 ont été concernés par des cas de GF à l'exception de l'ertugliflozine (Steglatro, Merck), dernière molécule de cette classe approuvée, en décembre 2017.

« Des complications graves et le décès sont possibles si la GF n'est pas diagnostiquée immédiatement et si une intervention chirurgicale n'est pas réalisée dans les premières heures qui suivent ce diagnostic » expliquent la Dr Susan J. Bersoff-Matcha et ses collègues du Centre de recherche et d'évaluation des médicaments de la FDA.

La gangrène de Fournier est grave, délabrante et parfois fatale

Les auteurs ont étudié les cas de GF rapportés dans le système spécifique de signalement des effets indésirables de la FDA (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) entre le 1er mars 2013, date à laquelle la canagliflozine (Invokana, Vokanamet, Jansssen) a été autorisée, et le 31 janvier 2019, chez des patients diabétiques traités par un inhibiteur du SGLT2.

Les patients avaient un âge moyen de 56 ans, et la plupart d'entre eux étaient des hommes (39 sur 55 cas). La majorité des cas ont été signalés aux Etats-Unis (44 cas).

Les fascéites nécrosantes sont survenues en moyenne 9,2 mois après la mise sous traitement (de 5 jours à 49 mois). Trois patients sont décédés. Les autres ont été hospitalisés entre 5 à 51 jours.

Tous les patients ont eu une infection nécrosante de la région périnéale (vulve/vagin ou scrotum ou fessiers)  nécessitant un débridement chirurgical. Bien que le nombre de chirurgies n'ait pas été renseigné, au moins 25 patients ont eu besoin de plus d'une intervention. Un patient a même été opéré 17 fois. Pour huit patients, une dérivation fécale a du être réalisée. Au moins quatre patients ont eu une greffe de peau.

Des complications sont survenues : acétocétose diabétique (n=8), septicémie ou choc septique (n=9), insuffisance rénale aigue (n=4). Certains patients ont présenté plus d'une complication.

Des fascéites nécrosantes se sont développée au niveau des extrémités chez deux patients au cours de l'hospitalisation, ce qui a nécessité une amputation. Une procédure de bypass a du être mise à l'oeuvre chez un autre patient qui avaient des doigts de pieds gangrénés.

Des douleurs dysproportionnées, un indice révélateur de la gangrène de Fournier

Six patients avaient fait plus d'une visite chez un médecin avant que le diagnostic de GF ne soit posé, « ce qui indique que le médecin était passé à côté du diagnostic, probablement à cause des symptômes non spécifiques » soulignent les auteurs.

Des douleurs qui semblent dysproportionnées lors de l'examen clinique est un indice révélateur de la GF, d'après les auteurs, à la différence des symptômes systémiques (fatigue, fièvre, malaise) qui sont plus variables et moins spécifiques. La GF peut se manifester aussi par des symptômes locaux tels que des sensibilités, des érythèmes et des oedèmes.

Les inhibiteurs du SGLT2 plus que le diabète

On sait que le diabète lui-même augmente le risque de GF. Cela dit les 55 cas associés à la prise d'inhibiteurs du SGLT2 depuis que la première molécule de cette classe, la canagliflozine (Invokana, Vokanamet, Jansssen), a été approuvée, c'est-à-dire en six ans,dépassent largement les 19 cas signalés en 35 ans parmi les patients qui prenaient d'autres médicaments hypoglycémiants.

« Si la GF était seulement associée au diabète et pas aux inhibiteurs du SGLT2, nous nous serions attendus à beaucoup plus de cas rapportés avec les autres agents hypoglycémiants, surtout si on considère l'intervalle de 35 ans et le grand nombre de molécules » écrivent les auteurs.

Ils conseillent de garder à l'esprit cette association entre GF et les inhibiteurs du SGLT2 lors du choix de la prescription.

« Bien que le risque de GF soit faible, des infections graves doivent être envisagées et les bénéfices et les risques d'un traitement par inhibiteur du SGLT2 doivent être mis dans la balance ».

Qu’est-ce que la gangrène de Fournier ? [2]

Décrite en 1764 par Baurienne, la gangrène de Fournier tire son nom deJean-Alfred Fournier, dermatologue parisien, qui rapporte 5 cas chez de jeunes hommes en 1883. La pathologie qu'ils décrivent est une fasciite nécrosante rapidement progressive du périnée et des organes génitaux externes. Secondaire à une infection polymicrobienne par des bactéries aérobies et anaérobies, son étiologie est identifiée dans 95 % des cas. La source de l’infection est, soit cutanée, urogénitale ou colorectale. Des facteurs favorisants, comme l’âge, le diabète et l’immunodépression, sont souvent présents chez les patients atteints. Un traitement urgent et agressif est primordial pour assurer la survie du patient. Une rééquilibration hydroélectrolytique, avec une antibiothérapie à large spectre suivies rapidement par un débridement chirurgical, est la base du traitement. Cependant, la mortalité reste élevée, de l’ordre de 20 à 80 %, souvent en raison du retard dans le diagnostic et la prise en charge. Les patients qui survivent à l’infection doivent subir des chirurgies de reconstruction avec des séquelles parfois très marquées en rapport avec l’étendue de la fasciite et du débridement.

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