Diabète de type 2 : bénéfice confirmé de la canagliflozine pour le rein

Valérie Devillaine

Auteurs et déclarations

29 avril 2019

Sydney, Australie – Les inhibiteurs du sodium/glucose cotransporteur 2 (SGLT2), ou gliflozines, multiplient les preuves de leurs avantages pour les diabétiques de type 2. Certes, leur efficacité est modeste sur la régulation de la glycémie, mais ils réduiraient le risque de complication cardiovasculaire et de défaillance rénale. Le New England Journal of Medicine publie une nouvelle étude randomisée qui montre un effet néphroprotecteur de la canagliflozine sur des patients diabétiques en insuffisance rénale modérée [1].

Ces résultats font de plus en plus pencher la balance en faveur de l’entrée sur le marché français des inhibiteurs de SGLT2, selon les experts. D’ailleurs, la Société francophone du diabète (SFD) a pris position en ce sens début avril.

Dr Roxane Ducloux

« Tous les grands pontes de la diabétologie ont signé ce texte. Et ces médicaments sont déjà disponibles aux États-Unis et dans plusieurs pays européens. Nous avons des patients qui vont se les procurer en Belgique », note le Dr Roxane Ducloux, endocrinologue au Centre hospitalier de Douai.

Diabète de type 2 et insuffisance rénale modérée

Les résultats de l’essai publié ce 14 avril dans le NEJM ont porté sur 4 401 patients. Tous étaient atteints de diabète de type 2, présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) situé entre 30 et 90 ml par minute, une albuminurie (ration albumine/créatinine) entre 300 et 5 000 et étaient traités par des systèmes de blocage du système rénine-angiotensine.

Arrêt prématuré de l’étude en raison des résultats positifs

Vlado Perkovic, du George Institute for Global Health, à l’University of New South Wales de Sydney, et ses collègues sont à l’origine de cette étude. Ils ont dû l’interrompre précocement du fait de ses résultats positifs.

En effet, les résultats attendus ont été atteints dès l’analyse de résultats préliminaires. Les principaux critères surveillés étaient une combinaison de maladie rénale terminale (dialyse, transplantation, DFG inférieur à 15 ml/min), un doublement persistant du niveau sérique de créatine et le décès de cause cardiovasculaire ou rénale.

 
De telles données seront bien accueillies par les patients atteints de diabète et d'insuffisance rénale chronique. Ingelfinger et Rosen
 

Résultat : au terme d’un suivi d’une durée médiane de 2,62 années seulement, ces risques étaient réduits de 30 % chez les patients traités avec la canagliflozine par rapport au groupe placebo (HR = 0,70 ; IC95 = 0,59 à 0,82 ; P = 0,00001). Le risque spécifique à la fonction rénale était même réduit de 34 % (HR = 0,66 ; IC95 = 0,53 à 0,81 ; P < 0,001).

Pas de sur-risque d’amputations et de fractures

Contrairement à d’autres études, aucune différence significative n’est apparue concernant les taux d’amputations ou de fractures entre les deux groupes, précisent les auteurs.

Car ces médicaments présentent toutefois des effets indésirables connus. « Certains fréquents et gênants mais sans gravité comme un risque accru d’infection génitale, d’autres communs à cette famille assimilable, d’une certaine façon, aux diurétiques comme le risque d’insuffisance rénale aigue en cas de déshydratation. Il y a aussi eu des alertes concernant le risque d’amputation des membres inférieurs qui pourrait être lié à une hypoperfusion en cas d’artérite sévère. Le risque accru de fracture, parfois observé aussi, pourrait être lié au risque de baisse de tension avec augmentation possible des chutes. Certaines études ont montré enfin un risque d’acidocétose, inhabituelles dans le diabète de type 2 », détaille le Dr Ducloux.

Toutefois, la spécialiste confirme l’intérêt de ces molécules dans la thérapeutique du diabète de type 2 : « toutes les études sont convaincantes et vont dans le même sens. Des sociétés savantes comme l’American Diabetes Association (ADA) et l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) les préconisent en deuxième ligne de traitement, juste après la metformine, chez les patients à risque cardiovasculaire ou rénal », souligne-t-elle.

L’essai clinique publié par le NEJM est appuyé par un éditorial[2] qui salue la qualité de cette étude. « Il est certain que de telles données seront bien accueillies par les patients atteints de diabète et d'insuffisance rénale chronique et par les cliniciens qui les traitent », concluent Ingelfinger et Rosen, de la Tufts University School of Medicine de Boston et du Maine Medical Center Research Institute, de Scarborough.

 
S’il est nécessaire de poursuivre une pharmacovigilance attentive…le rapport bénéfices/risques des iSGLT2 apparaît aujourd’hui hautement favorable. Dr Roxane Ducloux
 

Pas encore de commercialisation en France

Si plusieurs médicaments de cette classe disposent d’une AMM en Europe et en France, aucun n’a pour l’instant passé la barrière de la Commission de la transparence (CT) de la Haute Autorité de santé et n’a donc pu obtenir son remboursement dans l’Hexagone. Les trois laboratoires fabriquant ces médicaments ont donc choisi de ne pas les commercialiser en France en l’état. Les premières évaluations de cette classe des gliflozines s’appuyaient sur « des études montrant un effet hypoglycémiant modéré et qui n’avaient pas mis en évidence ces effets protecteurs sur les fonctions rénale et cardiovasculaire », relève le Dr Ducloux.

Pourtant, la CT s’est encore prononcée contre le remboursement d’un autre médicament de cette classe des iSGLT2, l’empagliflozine, en février dernier, estimant son service médical rendu insuffisant au regard des alternatives médicamenteuses disponibles, « et ce, malgré les bénéfices cardiovasculaires impressionnants de l’étude EMPAREG », ajoute le Dr Ducloux.

La SFD avance au contraire que « les iSGLT2 ont démontré des effets protecteurs incontestables au niveau cardiovasculaire et rénal, reproduits de façon très constante, à la fois dans les essais cliniques contrôlés versus placebo et dans les études d’observation versus comparateurs actifs. (…). S’il est nécessaire de poursuivre une pharmacovigilance attentive dans des études de post-marketing au long cours, le rapport bénéfices/risques des iSGLT2 apparaît aujourd’hui hautement favorable et la fréquence des effets indésirables rapportés ne devrait pas priver les patients français diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire ou rénal de cette nouvelle option thérapeutique (…). La mise à disposition de cette classe thérapeutique aujourd’hui largement diffusée dans le monde est attendue avec impatience pour les patients diabétiques français. Les en priver serait consacrer une réelle perte de chance. »

Le Dr Ducloux note aussi que « cette étude a démontré un effet néphroprotecteur sur des patients en insuffisance rénale modérée, chez qui un effet hypoglycémiant des gliflozines n’est a priori pas attendu (le taux d’hémoglobine glyquée a baissé de 0,25 % chez les patients de l’étude sous canagliflozine). D’autres études seront nécessaires pour vérifier leur effet bénéfique chez des patients sans maladie rénale, qui bénéficieraient ainsi du bénéfice du traitement à la fois sur le diabète et sur la fonction rénale… ».

Pour conclure, elle ajoute que « si les polémiques sur le remboursement des gliflozines ne sont pas éteintes, l’intérêt médical de cette classe thérapeutique est de plus en plus établi... »

Liens d’intérêts

L’essai clinique a été soutenu par Janssen Research and Development.

Le Dr Roxane Ducloux a participé à une étude thérapeutique dans le Centre de Recherche Clinique d’un Hôpital Universitaire, pour laquelle elle a reçu des honoraires des laboratoires Janssen.

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