Anti PD-1 : une nouvelle arme contre le VIH chez les patients atteints de cancer?

Dr Isabelle Catala

27 mars 2019

Seattle, Etats-Unis -- Injecter de l’anticorps anti-PD-1 (pembrolizumab, Keytruda®, Merk&Co) chez des patients VIH à charge virale contrôlée et atteints de cancer conduit à une augmentation transitoire de la transcription du virus, selon les résultats l’étude de phase I CITN-12 (Cancer Immunotherapy Trial Network) présentée à la Conference on Retroviruses And Opportunistic Infections (CROI) 2019 qui s’est tenue à Seattle du 4 au 7 mars dernier [1]. Cette approche de prescription conjointe d’anti PD-1 et de traitement antirétroviral pourrait être proposée chez certains patients afin de tenter d’éliminer les réservoirs latents de VIH.

Augmentation transitoire de l’ARN viral

L’étude CITN-12 (Cancer Immunotherapy Trial Network) est une étude multicentrique qui avait pour but de tester une thérapie par inhibiteur de check-point chez les patients VIH+ atteints de cancer à un stade avancé. Après avoir obtenu des résultats préliminaires montrant un profil de sécurité acceptable chez 17 patients testés sans augmentation de la charge virale, les auteurs se sont intéressés dans un deuxième temps à l’effet du traitement sur les virus latents présents dans les réservoirs. L’idée a en effet émergé ces dernières années qu’en réactivant le VIH latent dans les cellules réservoirs et inaccessible aux antirétroviraux, une immunothérapie de type anti PD1 pourrait conduire à un « démasquage » puis à une élimination du virus « endormi » (voir encadré).

Cette deuxième partie de l’étude visait toujours à tester l’effet du pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaine chez des participants VIH+ sous traitement antirétroviral (ART) et souffrant d’un cancer à un stade avancé. Elle a inclus 29 patients (dont 28 hommes) âgés en moyenne de 56 ans. Les participants ont été répartis en 3 cohortes sur la base du nombre de CD4 : 100-199 (C1, N= 6), 200-350 (C2, N=12) and >350 cellules/µL (C3, N=11). Leur charge virale était de 1,1 copies/mL en moyenne à l’inclusion et 272 CD4/µL. Ils ont reçu trois injections de pembrolizumab (200 mg IV à trois semaines d’écart) associé à leur traitement antirétroviral. Des mesures de l’ARN et de l’ADN viral du VIH ont été effectuées à 2 h, 1 jour, 7 jours après le premier cycle d’infection et avant les 2ème et 3ème cycle.

Une semaine après la première l’injection, la quantité d’ARN viral présent au sein des CD4 a été augmentée de 43 % par rapport à l’inclusion (RNA: 1,43, IC95% : 1,12 – 1,82, P=0,004), ce chiffre a ensuite baissé rapidement (à J21, les chiffres n’étaient plus significatifs). Un tel phénomène n’a pas été observé après la deuxième et la troisième injection. Une augmentation significative de l’ADN viral présent dans les CD4 a été observée à J1 post-injection de façon isolée. Les autres examens n’ont pas retrouvé d’augmentation de la charge virale après 2 cycles.

Une piste qui vient confirmer un premier cas français

L’existence de cette augmentation transitoire dans les suites de l’injection de pembrolizumab fait dire aux auteurs « que l’administration de pembrolizumab conduit à une augmentation transitoire de la transcription du VIH dans les cellules T CD4+ in vivo chez des individus sous ART, ce qui est cohérent avec un phénomène de « réversion » de latence ». Les chercheurs vont poursuivre l’évaluation des effets à long terme du pembrolizumab sur la persistance du VIH et l’immunité spécifique liée au virus. Et concluent, bien évidemment, que « d’autres évaluations de l’intérêt des anti PD1 dans la stratégie thérapeutique contre le VIH sont nécessaires ». Ce résultat viendrait toutefois confirmer l’observation en 2017 par une équipe française d’une diminution drastique des réservoirs du VIH latent chez un patient traité pour un cancer du poumon par un anti-PD-1 (nivolumab).

En 2017, l’équipe du PrJean-Philippe Spano (département d’oncologie médicale, La Pitié, AP-HP, Inserm et université Pierre-et-Marie-Curie) avait, en effet, décrit le cas d’un homme de 51 ans infecté par le VIH chez qui, dans les suites du traitement, une diminution persistante et prolongée de la réplication VIH avait été constatée. Cette observation avait fait l’objet d’une lettre publiée par la revue  Annals of Oncology [2]. « C’est la première démonstration qu’un tel mécanisme (voir encadré) était effectif chez l’humain, ce qui ouvre des perspectives intéressantes chez les patients VIH+ atteints de cancer » expliquait alors le Pr Spano dans un communiqué.

La stratégie « shock and kill »

Pourquoi utiliser des anti PD-1 ? L’hypothèse a été avancée que les inhibiteurs de check-point (comme les anti PD-1) puissent lever l’inhibition le blocage de la transcription du VIH présent dans les réservoirs [2]. Lorsqu’une cellule réservoir est réactivée, le VIH – particulièrement présent dans les lymphocytes T CD-4 exprimant le récepteur PD-1 – prolifère à nouveau et se propage dans l’organisme. Cette réactivation entraine la levée du blocage physiologique de PD-1 qui, lorsqu’il est présent limite l’action des lymphocytes contre le VIH (boucle de régulation négative). En utilisant des anti-PD-1, le système immunitaire pourrait retrouver ses capacités à éliminer le VIH en réponse au rebond viral (en présence d’antirétroviraux toute relance de la réplication virale). Autrement dit, on réveille les cellules réservoirs dormantes. On les rend visible pour mieux les tuer par la suite. C’est ce que l’on appelle la technique « choquer et tuer ».

 

 

 

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