Bactériophages : résultats du premier essai clinique chez des grands brûlés

Vincent Richeux

22 février 2019

Paris, France L’utilisation d’un mélange de virus bactériophages contre la bactérie Pseudomonas aeruginosa dans la prise en charge des plaies de grands brûlés s’est avérée moins efficace qu’un traitement standard par antiseptique topique, selon les résultats de l’essai Phagoburn, publiés dans le Lancet Infectious Diseases [1]. Les chercheurs privilégient désormais la piste du traitement élaboré sur mesure, à appliquer sans délai.

Interrogé par Medscape édition française, le Dr Patrick Jault (Hôpital d’instruction des armées Percy, Clamart), coordinateur du projet Phagoburn, précise d’emblée que : « ces résultats ne remettent pas en question l’intérêt de la phagothérapie. Ils apportent avant tout la preuve que l’application d’un cocktail de phages fixe n’est pas appropriée. Le mélange n’est pas stable. Avec le temps, la concentration en virus devient trop faible et le produit n’est plus assez efficace. »

Selon le chercheur, ce premier essai clinique européen sur la phagothérapie a l’avantage d’apporter des éléments nouveaux pour ajuster le tir dans l’évaluation de cette approche thérapeutique, présentée comme une potentielle alternative aux antibiotiques. « On sait désormais qu’il vaut mieux aller vers la production d’un mélange de phages personnalisé, à appliquer dans un délai très court ».

On sait désormais qu’il vaut mieux aller vers la production d’un mélange de phages personnalisé, à appliquer dans un délai très court Dr Patrick Jault

Cadre réglementaire innovant

C’est la première fois que la tolérance et l’efficacité des bactériophages pour lutter contre des infections bactériennes sont évaluées selon les standards des essais cliniques. Un progrès en soi, puisque les virus bactériophages sont des particules proches du vivant, pour lesquelles il a fallu élaborer, en accord avec les agences réglementaires, des critères drastiques de sécurité et de qualité.

Pour cet essai, deux cocktails de phages ont été produits notamment selon les critères de l’Agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM), qui a dû innover afin de créer un cadre précis pour produire et évaluer les mélanges de virus, a indiqué le chercheur. L’objectif était d’obtenir un produit stable pour contrôler une infection bactérienne par P. aeruginosa ou   E. coli.

« Le cadre est comparable à celui mis en place pour l’évaluation des antibiotiques », a précisé le Dr Jault. « Le mélange a été élaboré pour être capable d’éradiquer 90% des souches de la bactérie visée. » Le cocktail de virus devait aussi être suffisamment stable pour être utilisé pendant toute la durée de l’essai, soit près de 18 mois.

Pour cette étude, seul le cocktail visant P. aeruginosa a été utilisé, faute d’avoir suffisamment de patients infectés par E. coli. Le mélange testé est composé de 12 phages sélectionnés pour leur capacité à provoquer une lyse sur plusieurs souches de P. aeruginosa. Les virus ont été multipliés indépendamment sur culture bactérienne, puis assemblés dans une solution titrée à 1.106 unités virales/mL.

Le mélange a été élaboré pour être capable d’éradiquer 90% des souches de la bactérie visée Dr Jault

Un effet plus lent avec les phages

Dans cet essai multicentrique de phase I/II, les chercheurs ont inclus 27 patients grand brûlés, présentant des plaies infectées par P. aeruginosa, pris en charge entre 2015 et 2017 dans neuf centres spécialisés en France et en Belgique. Ils ont été randomisés pour recevoir en traitement topique une application quotidienne du mélange ou le traitement standard par sulfadiazine argentique pendant sept jours.

L’évolution de l’infection a été évaluée par culture de plaie par écouvillonnage. Le critère primaire d’évaluation est la capacité du traitement à réduire le niveau d’infection d’au moins deux cadrans de culture bactérienne sur un total de quatre, selon la méthode des cadrans, qui divise la zone d’ensemencement en boite de pétrie en quatre cadrans égaux.

Les résultats montrent que le critère primaire a été atteint pour les patients recevant les phages après un délai médian de 144 heures, contre 47 heures dans le groupe sous traitement standard. L’essai a finalement été interrompu en raison d’une perte d’efficacité du produit.

« Bien que l’effet soit plus lent comparativement au groupe contrôle, nous avons constaté que notre cocktail de phages réduit la charge bactérienne chez les patients grands brûlés dans le traitement des plaies infectées, l’une des populations de patients les plus difficiles à traiter », ont commenté les auteurs.

Moins de choc septique

Au cours de l’essai, qui a duré près de deux ans, la stabilité du mélange de phages a été évaluée. « Si le produit s’est avéré stable dans un premier temps, le niveau de phages a commencé à chuter après quelques mois pour finalement passer sous le seuil considéré comme efficace. On a alors décidé de stopper l’étude », a commenté le Dr Jault.

Malgré tout, les chercheurs ont pu observer un effet sur les plaies infectées chez les derniers patients recevant des quantités réduites de phages. « Avec un mélange stabilisé, on estimait à un million le nombre de virus appliqués par cm3 de peau. Même avec 10 à 100 virus par cm3, la réplication virale a été suffisante pour réduire la charge bactérienne. »

Autre élément en faveur de la phagothérapie: les patients sous traitement standard ont été plus nombreux à présenter les signes d’un choc septique. Selon le chercheur, « les bactériophages auraient un effet modulateur sur le système immunitaire. Cette méthode favoriserait un équilibre entre la charge bactérienne, le système immunitaire et la population de bactériophages ».

« Ce modèle thérapeutique nous apparait plus respectueux de l’écologie locale. Il est plus ciblé et moins agressif que la stérilisation, sans compter que les antiseptiques peuvent aussi avoir un effet toxique et altérer la cicatrisation. On reste convaincu que c’est la voie à suivre pour trouver la solution », face au problème de résistance bactérienne.

Ce modèle thérapeutique nous apparait plus respectueux de l’écologie locale Dr Jault

Accessible par ATU

Le chemin risque toutefois d’être encore long. « On sait désormais qu’il n’y a pas de sens de poursuivre avec des cocktails de phages [éradiquant un maximum de souches bactériennes]. Il faut personnaliser la thérapie, produire des virus en trouvant la meilleure association pour cibler précisément la souche bactérienne prélevée sur le patient et mettre en place une chaine de distribution rapide. »

Mais, cette approche adaptée au patient exige à nouveau d’innover pour encadrer la recherche. « Il sera certainement compliqué de mettre en place un essai de phagothérapie personnalisé. On peut difficilement comparer un tel traitement à un médicament ou faire une étude contrôle en double aveugle, ce qui compromet l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché », note le Dr Jault.

En attendant, la phagothérapie a été rendue accessible aux patients à titre compassionnel par le biais d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU), accordée en 2017. Des patients atteints notamment de sévères infections ostéo-articulaires ont pu en bénéficier avec succès. Le traitement a été élaboré sur mesure, après prélèvement des bactéries en cause.

 

L’ANSM toujours impliquée

Preuve que la phagothérapie suscite toujours autant d’intérêt, l’ANSM vient d’annoncer la création d’un nouveau comité scientifique spécialisé temporaire (CSST), intitulé « Phagothérapie – Retour d’expérience et perspectives ». Il est notamment prévu d’assurer des auditions de représentants de Sociétés savantes et d’associations de patients.

L’objectif est « d’échanger sur l’expérience clinique des équipes hospitalières ayant pratiqué l’usage de phages en traitement compassionnel depuis 2016 et évoquer les perspectives d’essais cliniques et d’Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU) », indique l’agence.

Un premier CSST avait déjà été réuni en 2016. Il avait permis de faire un état des lieux sur des situations en impasse thérapeutique et de définir un cadre de mise à disposition précoce des bactériophages pour des utilisations compassionnelles.

L’ANSM a, par ailleurs, annoncé la mise à disposition, courant 2019, de nouvelles préparations de bactériophages anti-Pseudomonas et anti-Staphylococcus par le biais d’ATU nominatives.

 

 

 

 

 

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