ANNEXA-4 : l’efficacité de l’andexanet alfa sur les hémorragies majeures confirmée

Hamilton, Canada -- Andexanet alfa (Portola Pharmaceuticals) forme recombinante inactive du facteur Xa serait en passe de devenir le traitement de référence des hémorragies aiguës majeures survenant lors du traitement par un anti-Xa. C’est ce qui ressort de l’étude ANNEXA-4 (The Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors) présentée par le Pr Stuart J Connolly (Hamilton Ontario Canada) au cours de l’AHA International Stroke Conference 2019 (Honolulu) et publiée en ligne dans le New England Journal of Medicine le 7 février ^[1]. Des résultats préliminaires (voir ANNEXA-4 : résultats préliminaires satisfaisants pour l’antidote aux anti-Xa) avaient été présentés lors du congrès de l’European Society of Cardiology (ESC2016).

C’est grâce à l’approbation accélérée par la FDA que cette grande étude (qui complète la précédente de 67 patients^[2]) a pu être finalisée en Amérique du Nord et en Europe. « Une hémorragie aiguë majeure survenant ou provoquée par les anti-Xa est une urgence médicale dont le pronostic est péjoratif. Il y a jusqu’à présent peu d’options thérapeutiques chez ces patients. Nous avons injecté l’andexanet chez des patients dont 64% avaient une hémorragie intracrânienne… avec un effet hémostatique excellent ou satisfaisant chez 82% de ceux-ci. » ont commenté le Pr Connolly et coll. et d’ajouter « ces patients sont à haut risque thrombotique ensuite. Dans notre étude, 10% des patients (principalement ceux qui n’avaient pas repris l’anticoagulation) ont souffert d’un accident thrombotique à 30 jours ».

Interrogé par Medscape édition française, le Pr Marc Samama (Département d'Anesthésie Réanimation, groupe hospitalier Cochin Hôtel-Dieu, Paris) tempère l’enthousiasme d’une première lecture quant à l’efficacité du produit (voir en fin de texte).

Bolus d’andexanet pendant 30 - 60 minutes puis perfusion durant 2 heures

ANNEXA-4 est une étude multicentrique (63 centres) prospective, ouverte portant sur un seul groupe de patients, sponsorisée par l’inventeur de l’andexanet. L’étude a inclus 352 patients entre avril 2015 et mai 2018 qui souffraient d’une hémorragie aiguë majeure survenue dans les 18 heures après la prise d’un traitement par apixaban (55%), rivaroxaban (36%), edoxaban (3%) ou enoxaparine sous cutanée (6%). Les patients ont reçu un bolus d’andexanet pendant 30 à 60 minutes suivi d’une perfusion du produit durant 2 heures. La dose dépendait du type d’anti-Xa et de l’horaire de la dernière prise. Des dosages d’anti-Xa ont été effectués avant le traitement à la fin de la perfusion puis 4, 8 et 12 heures après.

Les auteurs ont évalué, d’une part, l’effet biologique : la concentration sérique d’anti-Xa immédiatement après puis au décours de la perfusion, et d’autre part, l’intérêt clinique : effet hémostatique 12 heures après la perfusion. Les critères répertoriés pour évaluer la sécurité sont les décès, les accidents thrombotiques, la mise en évidence d’anticorps anti andexanet ou facteur-Xa natif au terme de 30 jours.

Efficacité hémostatique chez 82% des patients à la 12ème heure

352 patients d’âge moyen 77 ans (dont 53% hommes) ont tous été suivis pendant 30 jours. La majorité des indications de l’anti Xa était une fibrillation auriculaire (80%). Pour 12%, il s’agissait d’une embolie pulmonaire, 20 % avaient un antécédent d’accident vasculaire cérébral et 14 %, un infarctus du myocarde. Environ la moitié des patients avaient une filtration glomérulaire > 60ml/mn.

64 % des patients avaient une hémorragie cérébrale et 26% un saignement digestif. 254 patients (72%) des patients réunissaient les critères pré spécifiés : sévérité de l’hémorragie et taux d’anti-Xa > 75ng/ml ( > 0,25 UI/ml pour l’enoxaparine)

Activité anti Xa

L’activité anti-Xa a diminué de 92% à la fin du bolus (réduction de 75% pour l’enoxaparine) et la diminution de l’activité anti-Xa s’est estompé aux 4, 8 et 12èmes heures (32% à 4 heures pour l’apixaban, 42% à 4 heures pour le rivaroxaban).

Effet hémostatique

249 patients ont été évalués pour l’activité hémostatique et 82 % avaient une excellente ou bonne activité hémostatique 12 heures après la perfusion. Elle a été jugée soit excellente, soit bonne chez 85% des patients ayant une hémorragie intestinale, 80% en cas d’hémorragie cérébrale. Pour ceux-ci, la différence entre le taux basal et le nadir anti-Xa pendant le traitement prédisait un effet hémostatique. 

Sécurité

Les anti-Xa ont été immédiatement cessés chez tous les patients au moment de l’hémorragie.

34 patients (10%) ont souffert d’un accident thrombotique dans les 30 jours. Environ un tiers dans chaque période de 5 jours, 14 jours et 30 jours. Il s’agit d’infarctus du myocarde ou cérébral et d’accidents thrombo-emboliques. Chez les 220 patients (62%) qui ont repris un anti coagulant : 8 (2%) ont eu un accident thrombo-embolique. En revanche, il n’y a pas eu d’accident thrombotique lors de la reprise du traitement anticoagulant oral chez 100 patients.

49 patients sont décédés dans les 30 jours, dont 35 d’accidents cardio vasculaire.

Il n’y a pas eu d’anticorps facteur Xa, ni anti andexanet.

En résumé, chez ces patients dont les deux tiers avaient des hémorragies intracrâniennes (digestives 25%), l’activité anti-Xa a diminué de façon impressionnante (92%) à la fin du bolus d’andexanet. D’autre part, 12 heures après la perfusion, 82% des patients ont un excellent ou un bon effet hémostatique selon les critères pré-spécifiés.

A 30 jours, 10 % des patients traités avaient souffert d’un accident thrombotique et 14% étaient décédés.

Discussion : les critères d’efficacité remis en cause ?

L’andexanet inhibe rapidement les effets anticoagulants des anti-Xa dans cette cohorte de 350 patients répartis entre Amérique du Nord et Europe. Le taux de complications est plutôt favorable chez ces patients dont le pronostic est très péjoratif ^[3].

L’efficacité du produit est sujette à caution, c’est l’avis du Pr Marc Samama (Département d'Anesthésie Réanimation, groupe hospitalier Cochin Hôtel-Dieu, Paris) qui tempère l’enthousiasme d’une première lecture : «il s’agit en effet d’une étude intéressante portant sur un bon nombre de patients, avec un taux de complications thrombo-emboliques de 10% contre 18 % dans la publication préliminaire».

Cependant « les critères retenus concernant l’excellente ou la bonne évolution sont larges en ce qui concerne les hémorragies cérébrales [deux-tiers des patients] : augmentation de moins de 35% de la taille de l’hématome pour une bonne évolution ! Je ne suis pas sûr que l’effet soit bon ou excellent quand on souffre d’un hématome intracrânien qui « n’augmente que de 30% !» Avec une autre définition moins optimiste des bons résultats, l’étude ne rapporterait pas les 82% d’efficacité ».  

D’autre part, la demi-vie du produit est courte nécessitant une perfusion de 2 heures et « dès la 4^ème heure on est quasiment au point contrôle ».

Circonspection

« Les médecins qui travaillent en hémostase et thromboses sont circonspects concernant ces nouveaux produits extrêmement coûteux, d’autant que les études portant sur le Concentré de Complexe Prothrombique montrent des résultats quasi équivalents [à ceux de l’idaracizumab et l’andexanet] pour un coût nettement inférieur. »

Le Pr Connolly et coll. reconnaissent que l’absence de groupe-témoin est la limite de leur étude. Ils signalent qu’une étude randomisée est planifiée ( ClinicalTrials.govnumber, NCT03661528). Elle concernera des patients ayant une hémorragie intracrânienne: 440 patients seront inclus avec groupe traité par andexanet versus prise en charge habituelle.

 

Conflits d’intérêts : S J Connolly et coll précisent que la liste est disponible dans la version en ligne de leur article.

 

 

 

 

 

 

 

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Citer cet article: ANNEXA-4 : l’efficacité de l’andexanet alfa sur les hémorragies majeures confirmée - Medscape - 21 févr 2019.