POINT DE VUE

Rechercher un déficit en DPD, c’est aussi de la médecine personnalisée

Dr Manuel Rodrigues

Auteurs et déclarations

15 février 2019

TRANSCRIPTION

Manuel Rodrigues — Bonjour et bienvenus sur le site de Medscape. Je suis le docteur Manuel Rodrigues — je suis oncologue médical à l’institut Curie, à Paris.

Je vais vous parler aujourd’hui des fluoropyrimidines, en particulier du test DPD, qui permet de dépister les toxicités de cette classe thérapeutique. Parmi les fluoropyrimidines, on connaît principalement le 5­FU, le 5­fluorouracile dont on parle beaucoup et la capécitabine. Le 5-fluorouracile, c’est une drogue intraveineuse qu’on administre le plus souvent avec une dose de bolus, une dose de charge, puis une dose en continu pendant environ 24 heures. Et on répète ces cycles toutes les deux à trois semaines, éventuellement associés avec une autre chimiothérapie.

La capécitabine, c’est une prodrogue orale qu’on administre matin et soir, le plus classiquement deux semaines sur trois.

Les fluoropyrimidines sont très utilisées en cancérologie — environ 80 à 100 000 malades par an, en France. Elles sont prescrites, principalement, pour la prise en charge des cancers digestifs, mais également les cancers mammaires, les cancers ORL, par exemple.

Quelle toxicité ?

En termes de toxicité, c’est une classe thérapeutique habituellement globalement bien tolérée avec principalement des toxicités cutanées, avec typiquement des pulpites, donc une atteinte de la pulpe des doigts, qui peuvent desquamer, devenir rouges, douloureux, voire présenter des crevasses, une atteinte parfois plus globale de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être pénibles, pour lesquelles on aurait besoin de baisser la dose. Il peut y avoir des cytopénies des trois lignées.

Pour les patients qui ont une plus forte toxicité, il peut s’agir de cytopénies plus profondes, d’atteintes plus diffuses au niveau cutané, mais également au niveau muqueux — il y a des atteintes, par exemple, au niveau de la bouche qui peuvent s’associer à des saignements qui vont être majorés s’il y a également une thrombopénie. Ces toxicités peuvent être létales chez un pourcentage faible des patients, autour de 0,5 % des patients.

En plus de ces toxicités graduelles en fonction de la sensibilité et de la dose de la chimiothérapie, il peut y avoir des toxicités cardiaques coronariennes, précisément, plus particulièrement pendant les injections de 5­fluorouracile, avec des spasmes coronariens, ce qui rend cette drogue plus à risque chez des patients avec des antécédents d’infarctus ou d’angor.

On sait depuis quelques décennies qu’il y a un mécanisme de sensibilité qui passe par une enzyme qui est la DPD, la dihydropyrimidine déshydrogénase, qui est une enzyme qui va métaboliser les fluoropyrimidines, qui permet, donc, de se débarrasser de cette drogue et, donc, d’éliminer la drogue. Il y a des patients qui ont une inactivation de cette enzyme pour des raisons de polymorphisme génétique et, donc, chez qui la chimiothérapie va s’accumuler et rester dans le corps ce qui va entraîner des toxicités graves.

 « Si on connaît ces tests depuis longtemps, pourquoi est-ce qu’on ne les a pas appliqués ? »

On connaît quelques-uns des polymorphismes associés à cette toxicité grave, donc on peut faire une recherche de génotype des patients pour prédire le risque de toxicité grave. On peut également faire une recherche phénotypique, c’est-à-dire principalement doser l’uracilémie, donc l’un des résidus, pour voir si le taux d’uracilémie reste élevé dans le corps et, donc, si le taux d’uracilémie est élevé dans le corps, c’est que la dihydropyrimidine déshydrogénase, là DPD, n’est pas efficace et, donc, il y a un risque élevé de toxicité aux fluoropyrimidines.

Vous me direz : « si on connaît ces tests depuis longtemps, pourquoi est-ce qu’on ne les a pas appliqués ? » C’est un débat qui existe depuis plusieurs années entre, globalement, les groupes de pharmaco-oncologues et les groupes d’oncologues médicaux. Les groupes de pharmaco-oncologues ont développé ces tests et ont prouvé leur efficacité dans des cohortes de patients. Les oncologues médicaux ont souvent argumenté qu’il n’y avait pas eu d’essais cliniques prospectifs démontrant l’efficacité d’un tel biomarqueur, qu’il y avait des faux négatifs et des faux positifs, que le test de génotypage ne prédisait pas tout, qu’il n’était pas assez fiable et, quant au test phénotypique de dosage d’uracilémie, il était lourd avec des valeurs seuil qui n’était pas forcément bien définies.

Des nouvelles recommandations

Plus récemment, il y a un an, le groupe de pharmaco-oncologues français a publié dans le Bulletin du cancer[1] en février 2018, des recommandations pour réaliser ce test de dépistage pour éviter les toxicités graves chez les patients. Ces recommandations sont très claires et recommandent fortement le test génétique et de phénotype pour dépister les toxicités. Cette publication a fait grand bruit,  a relancé le débat de façon plus vif que n’importe quand avant en France, à tel point que la HAS s’est saisie de cette question et a émis des recommandations[2] en décembre avec un groupe d’experts pharmaco est oncologues médicaux, afin de recommander un test de dépistage de la DPD avant toute prescription, maintenant, de fluoropyrimidines.

Les experts ont tranché en recommandant plutôt le test de phénotype, qui était plus fiable, de dosage de l’uracilémie, qui est toujours un peu lourd à mettre en place, puisqu’il faut un prélèvement conservé à froid jusqu’au laboratoire qui réalise le test et qu’il y a quelques laboratoires en France pour couvrir la population. Ils recommandent également que ce test soit remboursé par la sécurité sociale et ils recommandent aussi que les laboratoires puissent être suffisamment efficaces pour finir le résultat dans un délai raisonnable, c’est-à-dire, ils recommandent 7 à 10 jours pour le rendu du résultat, ce qui n’était pas forcément le cas avant, partout en France. Je pense — je n’ai pas l’expérience de l’ensemble de mes collègues — mais je pense que la plupart des centres sont passés maintenant à ce test de dépistage de toxicité du 5­FU dans la pratique quotidienne. La plupart, en tout cas, de ceux que je peux connaître l’on fait, ce qui va permettre, normalement, de pouvoir éviter les toxicités pour les patients, en particulier, avec le risque plus élevé, ceux qui ont le déficit complet.

Pour ceux qui ont le déficit partiel prédit de la DPD, on est encore dans le flou. Il va probablement falloir qu’on débute avec un premier cycle la dose diminuée, puis qu’on augmente la dose progressivement. Ce que l’on faisait déjà en pratique pour les patients qu’on jugeait fragiles. Chez les patients fragiles, on débutait souvent à des doses un peu réduites, au début, et ensuite on augmentait progressivement la dose pour être sûr que le patient tolère bien et c’est probablement ce qui se passera dans la pratique quand ce sera un déficit partiel. Même quand il y aura une absence de déficit prédit, si le patient est âgé ou s’il est dénutri, par exemple, parce que là on risque d’avoir des toxicités.

Une autre forme de médecine personnalisée

Au final, tout ne sera pas réglé par ce test. Par contre, nous entrons de plain-pied, enfin, dans une ère de la médecine personnalisée, cette fois-ci sur le patient. Ces 10-15 dernières années, on a développé la médecine personnalisée sur les caractéristiques biologiques, génétiques des tumeurs — les amplifications, les mutations. Là, à présent, on va pouvoir développer une médecine personnalisée sur les caractéristiques cliniques et biologiques — génétiques, dans ce cas-là, puisque clinique on le faisait déjà — cette fois-ci du patient et pouvoir permettre de prédire la dose qu’il faut administrer à un patient en fonction de son génotype.

Voilà. À bientôt sur le site de Medscape.

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