Intoxication au 5-fluorouracile : plusieurs familles de victimes portent plainte

Aude Lecrubier

8 février 2019

France— Quatre familles de patients décédés alors qu’ils avaient débuté une chimiothérapie par 5-fluorouracile (5-FU) ont porté plainte contre X le 4 février dernier[1]. Selon elles, les décès auraient pu être évités si un simple test, montrant la difficulté des victimes à dégrader le 5-FU, avait été réalisé.

Or ce test, réalisé en routine par certains n’était, jusqu’à peu, pas recommandé de façon systématique.

Par cette procédure judiciaire, les familles souhaitent « mettre en exergue l'inaction des autorités sanitaires », indiquent leurs avocats qui précisent que les plaintes pour « homicides involontaires, blessures involontaires et mise en danger de la vie d'autrui » ont été déposées sur le bureau du Procureur de la République de Paris (pôle santé) ».

Le cœur du problème

Chaque année, en France, autour de 100 000 personnes sont traitées par le 5-FU et sa principale prodrogue orale, la capécitabine. Ces molécules, de la famille des fluoropyrimidines, sont prescrites principalement pour des cancers du sein, des cancers digestifs ou ORL. Ces traitements sauvent la vie de nombreux patients mais induisent aussi des toxicités sévères et des toxicités létales chez respectivement 10 à 40 % et 0,2 à 0,8 % des patients.

Certains individus présentent, notamment, un déficit enzymatique en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), une enzyme qui dégrade le 5-FU. On estime que les déficits complets touchent 0,1–0,5 % des patients traités, et les déficits partiels 3–10 % d’entre eux. Chez ces patients, une dose standard de fluoropyrimidine induit une surexposition en 5-FU pouvant entraîner des toxicités graves, notamment hématologiques et digestives, voire engager le pronostic vital.

La recherche d’un déficit en DPD avant initiation des fluoropyrimidines est possible, alors pourquoi alors n’a-t-elle pas été systématiquement proposée aux patients ?

C’est la question que pose Maître Vincent Julé-Parade, l'avocat des plaignants qui rappelle que « depuis 30 ans la communauté scientifique n'ignore pas les risques ».

Plusieurs pistes d’explications 

La fiabilité des tests est-elle en question ?

Dans un blog posté sur notre site en juillet dernier, le Dr Manuel Rodrigues (oncologue médical à l’Institut Curie) expliquait : « tous les centres ne sont pas d’accord sur cette démarche parce qu’on peut argumenter que ce test peut avoir des faux positifs et, donc, faire penser qu’un patient a un risque de toxicité à une fluoropyrimidine, baisser la dose en conséquence et diminuer l’efficacité de la chimio à tort, ce qui diminue les chances pour les patients. »

Avant d’ajouter préconiser, pour sa part, ce dépistage systématique : « Puisqu’on a une médecine personnalisée qui est basée sur la sensibilité aux drogues des tumeurs, il faut que l’on avance logiquement vers une médecine personnalisée sur le contexte génétique constitutionnel du patient qui permettra de prédire si le patient est à risque ou non de telle ou telle toxicité ».

Du côté des autorités, et notamment de l'ANSM, jusqu’à peu les questionnements autour des méthodes de dépistages étaient aussi au centre des préoccupations.  

Dans un point d’information émis le 28 février 2018, l’agence soulignait qu’il existait différentes modalités de dépistage des déficits en DPD avant l’initiation d’un traitement par 5-FU (génotypage/phénotypage) mais qu’il n’existait « pas de consensus européen » sur celles à utiliser, ajoutant même que « la performance de ces tests à diminuer le risque de toxicité précoces aux fluoropyrimidines chez les patients présentant un déficit en DPD restait à confirmer. »

2018 : sortie des premières recommandations officielles

Au final, les premières recommandations en faveur d’un dépistage systématique préconisant une méthode précise ont vu le jour au printemps 2018.

Il s’agit de celles du Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique (GPCO)-UNICANCER et du Réseau National de Pharmacogénétique hospitalière (RNPGx), publiées dans le Bulletin du Cancer [2], qui préconisent :

-de rechercher un déficit en DPD avant la mise en route de tout traitement à base de 5-FU ou capécitabine ;

-de réaliser ce dépistage par phénotypage en dosant en première intention l’uracile plasmatique (U) (éventuellement complété par le rapport dihydrouracil/U) et en y associant le génotypage des variants *2A, *13, p.D949V et HapB3 ;

-de réduire si nécessaire la posologie en fonction du statut DPD dès la première cure et d’envisager une augmentation de dose aux cures suivantes en fonction de la tolérance.

Quelques mois plus tard, en décembre 2018, l’Institut national du cancer (INCa) et la Haute Autorité de Santé (HAS) ont publié des recommandations officielles préconisant aussi la recherche systématique du déficit par la réalisation de la mesure de l’uracilémie plutôt que par les tests de génotypage « en raison des incertitudes persistant sur leur fiabilité »[3]. En parallèle, la HAS s’est prononcée en faveur de l’inscription au remboursement de la mesure de l’uracilémie.

La HAS et L’INCa préconisent un délai d’obtention des résultats ne dépassant pas 10 jours pour éviter les pertes de chance liées à la mise en route retardée du traitement.

En cas d’uracilémie supérieure ou égale à 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit complet en DPD), le traitement par fluoropyrimidines est contre-indiqué, compte tenu du risque de toxicité très sévère. En cas d’absence d’alternative thérapeutique, le recours aux fluoropyrimidines ne peut être envisagé qu’à dose extrêmement réduite et sous surveillance très étroite. Dans ce cas, un suivi thérapeutique pharmacologique (dosage sanguin du médicament) est fortement recommandé ;

En cas d’uracilémie comprise entre 16 ng/ml et 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit partiel en DPD), et sur la base d’un dialogue entre le laboratoire et l’équipe médicale, la posologie initiale des fluoropyrimidines doit être adaptée en tenant compte du niveau d’uracilémie mesuré, en plus des autres facteurs de risque de toxicité déjà pris en compte (protocole de traitement, âge, état général du patient…). Un réajustement thérapeutique doit être envisagé dès le deuxième cycle de chimiothérapie en fonction de la tolérance au traitement et/ou du suivi thérapeutique pharmacologique s’il est disponible.

Pour conclure, quel que soit l’examen retenu, l’INCa et la HAS rappellent que « la détection des déficits en DPD ne pourra prévenir qu’une partie des toxicités sévères ou létales des chimiothérapies puisque toutes celles liées aux fluoropyrimidines n’ont pas pour origine un déficit en DPD. Par ailleurs, les autres anticancéreux pouvant être utilisés en combinaison avec les fluoropyrimidines entraînent également des toxicités ».

 

Intoxication aux fluoropyrimidines : un antidote ?

Dans leur mise au point[2], le GPCO-Unicancer et le RNPGx précisent qu’il existe un antidote, l’uridine triacétate (Vistogard®), disponible sous ATU nominative qui permet de réduire le risque de décès toxique après intoxication aux fluoropyrimidines, cependant il n’est pas adapté aux toxicités liées à un déficit en DPD (contraintes temporelles d’administration…) et reste à ce jour réservé aux surdosages accidentels. « La toxicité des fluoropyrimidines pose ainsi un réel problème de santé publique en mettant en jeu le pronostic vital des malades, mais également en dégradant leur qualité de vie, l’efficacité des traitements et en générant des surcoûts », soulignent les experts.

 

 

 

 

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