POINT DE VUE

Omega-3 et prévention CV: une option coût-efficace ?

Pr Ph Gabriel Steg

Auteurs et déclarations

10 janvier 2019

Le blog du Pr Gabriel Steg – Cardiologue

TRANSCRIPTION

Gabriel Steg — Bonjour. Aujourd’hui, je voudrais vous parler des oméga 3 en prévention cardiovasculaire.

Cela fait de nombreuses années que nous nous s’intéressons aux acides oméga 3 dans l’alimentation, notamment après la constatation que la population eskimo, qui a une consommation élevée de poissons gras riches en oméga 3, semble inhabituellement protégée du risque cardiovasculaire et de l’athérosclérose, tout en sachant que, évidemment, cette observation est à prendre avec beaucoup de réserve, compte tenu des différences de mode de vie absolument majeures entre les Esquimaux et nous, qui ne sont pas seulement liés à la consommation de poissons gras.

Oméga 3 et prévention secondaire : des résultats contradictoires

Toujours est-il qu’il y a eu, comme vous le savez, de nombreux essais de prévention cardiovasculaire primaire et secondaire par les oméga 3 et, notamment, des mélanges d’acide docosahexaènoïque et eicosapentaénoïque, le DHA et l’EPA.

Ces essais ont donné des résultats, finalement, assez contradictoires et plutôt décevants, qui ont été récemment résumés dans une méta-analyse, au début de l’année, dans un article de JAMA Cardiology[1] , montrant que globalement il ne semblait pas y avoir d’effet préventif clair des acides oméga 3 en supplémentation médicamenteuse sur la prévention des événements cardiovasculaires liés à l’athérosclérose, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral et le décès cardiovasculaire.

Parmi ces essais il y a tout de même une exception, l’essai japonais JELIS qui, lui, avait montré une réduction de 19 % des événements cardiovasculaires par une supplémentation en EPA, mais cet essai avait la particularité d’avoir utilisé de l’EPA pur et d’avoir utilisé une dose forte de 1,8 g, notablement plus forte que la dose utilisée dans les essais présents, qui était pratiquement toujours inférieure ou égale à 1 g par jour.

Cette année, il y a eu plusieurs essais sur les oméga 3 en prévention secondaire ont été présentés et en particulier trois essais :

  • ASCEND, chez les diabétiques, qui est un essai en plan factoriel 2 × 2 qui comparait d’une part l’aspirine au placebo et d’autre part les oméga 3 au placebo chez les sujets diabétiques, et cet essai s’est avéré négatif.

  • VITAL, qui est un essai nord-américain en prévention primaire et qui portait sur une grande population de plus de 20 000 sujets avec une faible dose, un mélange d’EPA et de DHA, qui s’est également avéré négatif.

  • Et puis un dernier essai, REDUCE­IT, qui a été présenté lors du congrès de l’American Heart Association , avec un traitement par EPA pur à une forte dose — 4 g par jour — en prévention primaire chez des sujets diabétiques à haut risque cardiovasculaire et en prévention secondaire.

 
En contrepartie, si on peut dire, de ces bénéfices cardiovasculaires, il y a eu des effets secondaires.
 

Cet essai, auquel j’ai participé, a inclus plus de 8000 sujets et, un peu à la surprise générale y compris à celle des investigateurs, pour tout dire, il s’est avéré extrêmement positif, puisqu’il a montré sur le critère primaire de jugement, qui est un critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, revascularisation coronaire (urgente ou non), une réduction de plus de 25 % du critère primaire par le traitement par EPA comparé à un placebo administré en double aveugle.

En parallèle, une réduction de 25 % du critère secondaire principal— décès cardiovasculaire, infarctus, AVC —a aussi été observée, hautement statistiquement significative, avec des p très inférieurs à 0,001 et un nombre de sujets à traiter qui est faible pour les deux critères.

Enfin, nous avons observé que la mortalité cardiovasculaire était réduite de façon notable — 20 % — et que la mort subite était également réduite de façon statistiquement significative.

Il n’y avait pas d’effet statistiquement significatif sur la mortalité totale, abaissée de 13 %.

Des effets secondaires

En contrepartie, si on peut dire, de ces bénéfices cardiovasculaires, il y a eu des effets secondaires. Les deux principaux à signaler sont, d’une part une augmentation statistiquement significative, même si elle est modeste, du risque de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, ce qui est un peu inattendu, parce qu’il y avait plutôt des études qui suggéraient un effet antiarythmique à l’étage supra-ventriculaire des oméga 3, mais là on observe une augmentation statistiquement significative.

Et une tendance à la lisière de la significativité statistique (avec un p à 0,06) vers une augmentation des saignements, ce qui est plausible compte tenu du fait que les oméga 3 en général et l’EPA en particulier semblent bien avoir des effets qui, entre autres, sont antithrombotiques.

 
Reste à voir si d’autres essais confirment l’ampleur du bénéfice qui a été observé.
 

Comment expliquer la discordance entre REDUCE-IT et les autres essais ?

Cet essai est assez discordant avec la plupart des essais précédents — avec un bénéfice tout à fait net, même assez spectaculaire, des effets secondaires réels, mais, probablement gérables compte tenu de l’ampleur du bénéfice cardiovasculaire et un médicament qui, probablement, a un coût modeste, même si ce médicament n’est pas encore commercialisé en France, d’ailleurs il est commercialisé exclusivement aux États-Unis dans le cadre du traitement de l’hypertriglycéridémie.

Alors, comment est-ce qu’on peut expliquer cette discordance ?

Il y a plusieurs éléments à relever.

D’abord, la population incluse dans l’essai est particulière, puisque c’est une population à haut risque, avec pour la prévention secondaire comme pour la prévention primaire la nécessité que les patients soient sous statines, qu’ils aient un LDL­cholestérol compris entre 40 et 100 mg/dL, qu’ils soient tous hypertriglycéridémiques supérieurs à 150 mg/dL de triglycérides, voire 200 après un amendement qui a été implémenté au cours de l’étude.

Troisièmement, c’est une étude de grande ampleur — 8000 patients — et, surtout, les deux différences principales avec l’ensemble de la littérature préexistante, sont la dose, puisque la dose qui a été employée ici est de 4 g d’EPA par jour, deux fois 2 g — matin et soir — et la nature des oméga 3, puisqu’il s’agit ici d’EPA purifié à l’exclusion de tout autre acide oméga 3, contrairement à ce qui a été utilisé dans la plupart des essais précédents.

Des résultats révolutionnaires, s’ils sont confirmés

Ces résultats sont une très grande surprise, une très bonne nouvelle pour nos patients.

 
Le coût attendu de ce type de traitement est une fraction de celui des médicaments récents, tels que les inhibiteurs de PCSK9.
 

Mais, on attend en 2019, très rapidement, la publication d’un autre essai utilisant un traitement très similaire avec un autre promoteur et un autre médicament de type oméga 3 dont nous verrons s’il confirme ou pas les bénéfices qui ont été observés dans REDUCE­IT.

S’il le confirme, alors on aura vraiment quelque chose qui pourrait révolutionner la prévention secondaire. C’est d’autant plus vrai que les bénéfices semblent indépendants du taux de LDL­cholestérol et, d’ailleurs, du taux de triglycérides et, donc, l’effet pourrait potentiellement s’additionner aux bénéfices que donnent les statines, l’ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9 en prévention secondaire.

Un rapport coût-efficacité imparable

L’autre élément notable, c’est que le coût attendu de ce type de traitement est une fraction de celui des médicaments récents, tels que les inhibiteurs de PCSK9 , qui sont beaucoup plus coûteux. Et, donc, on a probablement un rapport coût-efficacité de ce traitement qui va être assez imparable s’il devient demain disponible en Europe et, en particulier, en France. Pour l’instant, ce n’est pas le cas.

L’équivalent de 4 portions de poisson par jour

Alors, pour l’instant est-ce qu’il faut conseiller à nos patients de manger des poissons pour essayer d’obtenir par l’alimentation les bénéfices que donne ce type de traitement ? C’est possible — ça n’a pas été démontré. Les tentatives de modification de l’alimentation pour l’enrichir en acides oméga 3 n’ont pas réussi à montrer dans des essais cliniques contrôlés un bénéfice clair. Il faut savoir que pour obtenir 4 g d’EPA par l’alimentation seule il faudrait manger des poissons gras de type flétan ou saumon en quatre portions complètes par jour, autrement dit au petit-déjeuner, au déjeuner, au goûter et au dîner, tous les jours de sa vie. Ça fait beaucoup de saumon et de flétan et les sujets à qui on proposerait ce régime risquent de trouver le temps très long, à défaut de savoir si leur longévité sera réellement augmentée.

Toujours est-il que voilà un essai dont le résultat inattendu est une bonne nouvelle et nous espérons qu’il sera confirmé par d’autres essais dans les mois et les années qui viennent, pour savoir si nous tenons, là, une nouvelle piste de prévention secondaire.

Je vous souhaite une excellente nouvelle année 2019 pleine de prévention et d’huile de poisson.

 

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