Prévention des accidents veineux thromboemboliques : peut-on donner des AOD aux patients traités par chimiothérapie ?

Dr Jean-Pierre Usdin

13 décembre 2018

Ottawa, Canada – Les patients atteints d’un cancer peuvent-ils bénéficier d’un traitement prophylactique par un anticoagulant oral des événements thrombo-emboliques – plus élevés chez ces patients – avec une sécurité équivalente à celle des héparines ? C’est l’hypothèse que vient de tester et de valider une équipe canadienne dans une étude publiée dans le NEJM[1]. La place des anticoagulant oraux demande toutefois confirmation, car si les résultats semblent positifs avec l’apixaban[1], ceux d’une étude très semblable avec le rivaroxaban présentés à l’American Society of Hematology sont moins probants (voir encadré en fin d'article).

AVERT : quid d’un AOD en thrombo-prophylaxie du cancer ?

Les patients atteints d’un cancer évolutif ont un risque accru d’accidents veineux thrombo-emboliques (VTE). Cette complication grevée d’une morbi-mortalité importante génère une prise charge médicale, para-médicale et souvent des hospitalisations. Le traitement préventif fait actuellement appel aux héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Celui-ci n’est pas systématique car la diminution du risque absolu est modeste et l’injection (contraignante) d’HBPM associée à un risque supplémentaire d’hémorragies. Il est donc nécessaire d’identifier les patients qui bénéficieraient le plus de cette prophylaxie compte tenu du risque de saignement inhérent au cancer et au traitement anticancéreux.

Les nouveaux anticoagulants oraux direct (AOD) notamment les anti Xa, par leur action spécifique, pourraient constituer une alternative au traitement par les HBPM chez ces patients à risque. C’est ce que viennent d’évaluer le Dr M. Carrier (Department of Medicine, University of Ottawa, Ottawa Hospital Research Institute, Ottawa) et son équipe dans l’essai AVERT ( Apixaban for the Prevention of Venous Thromboembolism in High-Risk Ambulatory Cancer Patients). Cette étude randomisée contre placebo en double aveugle a évalué l’efficacité et la sécurité de l’apixaban (Eliquis®, BMS) dans la prévention de la maladie VTE chez les patients ambulatoires, ayant un cancer récemment diagnostiqué ou en progression après rémission, et commençant une chimiothérapie.

Apixaban vs placebo

Les chercheurs ont recruté les patients avec un risque moyen/haut de maladie VTE, ces derniers avaient un score Khorana > 2 (voir encadré ci-après) [2]. Ont été exclus, les patients présentant une leucémie, une insuffisance rénale (filtration glomérulaire <30ml/mn/1,73m²), un chiffre de plaquettes <50 000/mm3 ou pesant moins de 40kg.

Les patients ont été randomisés (sur le mode 1 : 1) et recevaient, soit de l’apixaban 2,5 mg deux fois par jour (groupe apixaban), soit un placebo (groupe placebo) dans les 24 heures après l’initiation de la chimiothérapie. Le traitement était prévu pour 180 jours avec un suivi pendant 210 jours (ou survenue du décès). Le laboratoire a cautionné l’étude mais n’est pas intervenu dans les calculs ni la rédaction du rapport. L’étude statistique a utilisé les modèles proportionnels de Cox (risque lié au hasard (HR) et évalué la probabilité (OR) d’avoir un événement thrombo-embolique lors du traitement par apixaban vs placebo. 

Entre 2014 et 2018, sur 1800 patients éligibles, 563 ont été randomisés répartis de la façon suivante : 288 groupe apixaban et 275 groupe placebo. L’âge moyen était de 61 ans (58% femmes). Les patients avaient une tumeur solide et une métastase dans 70% des cas. Au cours de l’essai, 34 patients du groupe apixaban et 41 du groupe témoin ont souhaité cesser prématurément le protocole. Au final, l’adhérence thérapeutique des participants a été de 84%. La médiane du suivi médical a été de 183 jours (médiane du traitement 157 jours).

Qu’est-ce que le score Khorana [2] ?

Le score Khorana est un calcul du risque de survenue à 2,5 mois d’un accident veineux thrombo-embolique chez les patients qui souffrent d’un cancer.

Des points (0-2) sont attribués selon la localisation du cancer par exemple 2 pour l’estomac, le pancréas, 1 pour le poumon, lymphome… voire 0 pour la catégorie « autres cancers».

Les données hématologiques interviennent : hémoglobine < 10g/dl ou traitement par érythropoïétine (1point), existence d’une thrombocytémie, taux des globules blancs avant la chimio.

Enfin un index de masse corporelle > 35kg/m² compte un point.

Le total va de 0 à 13 avec un risque thrombo-embolique croissant.

Le taux utilisé dans l’article >2 place les patients dans un risque moyen/haut...

Efficacité/sécurité : thromboses veineuses vs hémorragies

Le critère primaire d’efficacité était la survenue d’un premier épisode d’accidents TVE, comme une phlébite profonde ou une embolie pulmonaire symptomatique ou incidente confirmée par l’imagerie. A ce titre, 12 accidents VTE (4,2%) sont survenus chez les 288 du groupe apixaban et 28 (10,2%) chez les 275 sujets du groupe placebo, conférant une efficacité significative de l’apixaban comparé au placebo (HR 0,41 ; IC 95% : 0,26-0,65 ; p=0,001), les embolies pulmonaires faisant la différence.

Quant à la probabilité de survenue d’un accident VTE sur toute la durée du traitement, elle a été nettement plus faible dans le groupe apixaban 3 (1,0%) comparé au placebo 20 (7,3%), avec un OR= 0,39 (IC 95% 0,20-0,76).

Le critère primaire de sécurité était la survenue d’une hémorragie majeure (selon l’International Society on Thrombosis and Hemostasis) et sa sévérité (4 grades : depuis 1 : non urgente jusqu’à 4 : responsable du décès). Dans l’analyse selon l’intention de traiter, un saignement sévère est survenu chez 10 patients (3,5%) des patients du groupe apixaban et 5 patients (1,8%) du groupe placebo (HR 2,00 : IC 95% ; 1,01-3,95 ; p= 0,046). Parmi les 15 hémorragies sévères, on comptait 3 hémorragies majeures mais aucun décès.

En se référant à la seule durée du traitement, on retrouve 6/288 hémorragies (2,1%) dans le groupe apixaban et 3/275 (1,1%) pour le groupe placebo (HR : 1,89 ; IC 95% : 0,39-9,42).

Pendant le suivi, 35 patients (12%) du groupe apixaban et 27 (10%) du groupe placebo sont décédés, majoritairement (87%) des suites de leur cancer, mais il n’y a pas eu de décès par embolie pulmonaire. Les effets secondaires étaient en rapport avec le traitement anticancéreux.

Moins d’embolies pulmonaires au prix d’un risque hémorragique (non fatal)

Le traitement prophylactique de la maladie VTE au cours d’un cancer est un défi pour les oncologues et les cardiologues [,4]. Le potentiel thrombo-embolique lié au cancer – 1 patient sur 10 souffre d’un accident veineux thromboembolique –, va de pair avec un risque hémorragique augmenté du fait de la maladie et du traitement. 

Néanmoins, « l’étude AVERT montre que comparé au placebo, le traitement prophylactique avec l’apixaban permet une diminution significative des événements TVE chez les patients ambulatoires souffrant d’un cancer évolutif ayant un risque thrombotique moyen/haut, comparé au placebo » concluent Marc Carrier et coll.

En dépit, d’une différence inter-groupes absolue des évènements thrombo-emboliques de 6 en pourcentage (nombre de patients à traiter : 17), essentiellement due à la baisse des embolies pulmonaires, le risque d’hémorragies sévères a été significativement plus important dans le groupe apixaban. Il s’agissait essentiellement d’hémorragies intestinales, urinaires ou gynécologiques, souvent en rapport avec la localisation du cancer. Les auteurs font néanmoins remarquer que les épisodes de saignements majeurs sévères n’ont représenté que 20% des épisodes totaux de saignements, que leurs taux étaient similaires dans les deux groups, et qu’aucun épisode n’a été fatal.

L’étude n’a pas montré de différence sur la survie globale entre les deux groupes ce qui reflète probablement le fait que les patients inclus étaient à un stade avancé de la maladie – les patients étudiés ont un pronostic très sévère avec 11% décès à 6 mois. « Bien qu’idéalement, on attendrait d'une prophylaxie thrombo-embolique qu'elel réduise la mortalité globale, une étude avec un protocole différent et un échantillon plus ample serait nécessaire pour s’en rendre compte » écrivent les auteurs. A noter aussi que, dans l’étude, nombre de patients ont arrêté de prendre leur traitement.

Invité à apporter un commentaire à l’article par NEJM Journal Watch, David Green (Feinberg School of Medicine of Northwestern University) a juste confirmé que « de nouvelles études suggèrent que les anti Xa (ici apixaban) sont efficaces pour la prévention et le traitement des thromboses veineuses chez les patients souffrant d’un cancer, avec un risque hémorragique identique à celui des HBPM[5]

Etude semblable avec le rivaroxaban mais objectif non atteint

Dans le même temps au 60ème congrès de l’American Society of Hematology (ASH), le PrAlok Khorana (Cleveland ClinicLearner College of Medicine, Ohio), oncologue et à qui l’on doit le score de risque thrombotique qui porte son nom (voir encadré plus haut), présentait une étude [6] en tous points identiques mais utilisant un autre AOD, le rivaroxaban (Xarelto®, Bayer Healthcare). Cette fois, les résultats, rapportés par notre consœur de Medscape Medical News , sont non concluants [7]. Sur les 841 patients atteints d’un cancer, à haut risque thrombotique et ambulatoires, ceux traités par 10 mg/j de rivaroxaban, 25/420 (5,95%) ont souffert d’un accident veineux thromboembolique vs 37/421 (8,79%) dans le groupe placebo. Le critère primaire de l’étude n’atteignait donc pas le seuil de significativité (HR : 0,66 ; IC95% : 0,40-1,09 ; p =0,101).

L’arrêt par 44% des participants avant les 180 jours prévus, est selon les auteurs, responsable de l’échec. En effet, pendant la durée du traitement, 2,6% patients du groupe rivaroxaban ont eu un accident thrombotique vs 6,4% groupe placebo. Encore plus notable, le tiers des thromboses sont survenues au décours de l’arrêt du rivaroxaban.

La proportion d’accidents hémorragiques majeurs a été de 1,98% dans le groupe rivaroxaban contre 0,99% dans le groupe témoin et la mortalité toute cause, de 20% dans le groupe AOD, contre 24% dans le groupe placebo.

 «…Nonobstant les résultats, a réagi le Pr Khorana, nous pensons que les recommandations futures, concernant la prévention de la maladie veineuse thrombo embolique chez les patients atteints d’un cancer, devront tenir compte de notre étude ».

Dans un commentaire pour Medscape Medical News , Christopher Walsh (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, NYC) fait remarquer que si le rivaroxaban peut diminuer le risque thrombotique vs placebo, se pose néanmoins la question de la comparaison avec une héparine de bas poids moléculaire…le traitement standard actuel.

 

L’étude a été financée le Canadian Institutes of Health Research et l’alliance Bristol-Myers Squibb–Pfizer.

Les liens d’intérêt des auteurs sont consultables ici.

 

 

 

 

 

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