Premier traitement en vue contre la leucoencéphalopathie multifocale progressive

Vincent Richeux, Batya Swift Yasgur

4 décembre 2018

Houston, Etats-Unis Des chercheurs américains ont traité avec succès trois patients atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à l’aide de lymphocytes T provenant de donneurs, préalablement sensibilisés in vitro à un virus proche de celui provoquant la maladie. De quoi espérer un premier traitement contre cette pathologie démyélinisante rare, mais le plus souvent mortelle.

La LEMP est une infection cérébrale due à la réactivation du virus JC (John Cunningham virus) chez des patients souffrant d’une immunodépression sévère (Sida, cancer, après une greffe de moelle osseuse ou un traitement par immunosupresseur/immunomodulateur dans la SEP, …). Elle se traduit par l’apparition progressive de troubles neurologiques. Il s’agit d’une maladie pour laquelle il n’existe pas de traitement.

Primo-infection silencieuse

La primo-infection par le virus JC est généralement silencieuse. Elle touche d’abord les voies respiratoires pendant l’enfance, sans symptômes majeurs, puis le virus s’installe dans les reins sous forme latente. Après sa réactivation, il migre dans le cerveau où il s’attaque aux oligodendrocytes, ce qui provoque une démyélinisation des neurones.

Le virus JC est très proche génétiquement du virus BK, un autre polyomavirus qui infecte également les cellules du rein et provoque, dans son cas, des inflammations et une altération de la fonction rénale chez les sujets immunodéprimés. Les deux virus ont notamment des protéines immunogènes en commun.

Au cours de précédents travaux, le Dr Katayoun Rezvani (University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Etats-Unis) et ses collègues ont pu traiter des patients infectés par le virus BK après une greffe de cellules souches en effectuant un transfert allogénique de lymphocytes T préalablement sensibilisés. Les deux virus étant similaires, ils ont décidé de tester la méthode chez des patients atteints de LEMP.

« Les résultats sont prometteurs, même s’ils restent préliminaires », a commenté le Dr Michel Dib, neurologue au CHU de la Pitié-Salpétrière (AP-HP, Paris), auprès de Medscape édition française. Non seulement le traitement apparait efficace, mais il permet aussi d’envisager la constitution et la mise à disposition d’une banque de stockage de lymphocytes T sensibles pour traiter les cas de LEMP.

Les résultats sont prometteurs, même s’ils restent préliminaires  Dr Michel Dib

Des lymphocytes à disposition

Pour mener leur étude, dont les résultats ont été publiés dans le NEJM[1], les chercheurs ont prélevé des lymphocytes T cytotoxiques sur 27 donneurs adultes en bonne santé afin d’avoir plusieurs profils d’histocompatibilité. Les cellules ont été cultivées in vitro en présence de protéines du virus BK. Après 10 jours de croissance, les cellules sensibilisées sont cryopréservées dans l’attente de leur utilisation.

 

Au cours du traitement, les patients atteints de LEMP ont reçu une injection intraveineuse d’une suspension de lymphocytes T ainsi générés, préalablement sélectionnés en fonction de la compatibilité HLA. L’injection a été renouvelée toutes les quatre semaines.

Cas n°1  : La première patiente, âgée de 32 ans, a développé une LEMP après avoir reçu une greffe de sang de cordon pour traiter une leucémie aiguë myéloïde (LAM). Près de 20 mois après la greffe, elle a présenté un trouble de l’élocution, une confusion et une démarche ataxique (difficulté à effectuer des mouvements). Elle avait également des difficultés à se tenir debout.

Après une première injection de lymphocyte T, sa charge virale dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est tombée de 700 à 78 copies de virus JC/mL, tandis que le taux de lymphocytes CD4 a sensiblement augmenté (53 à 77 CD4/mm3). Une deuxième injection a permis d’obtenir une charge virale nulle dans le LCR.

A l’exception d’un état de confusion persistant, les signes cliniques d’atteintes neurologiques ont progressivement disparu, précisent les auteurs. Ils ont également observé à l’imagerie IRM une diminution des lésions au niveau de la substance blanche du cerveau.

Disparition des troubles fonctionnels

Cas n°2 : Agée de 73 ans, la deuxième patiente avait reçu un immunomodulateur pour traiter un syndrome myéloprolifératif. La première injection de lymphocytes a également conduit à une forte chute de sa charge virale (230 000 à 5 200 copies/mL) et à une stabilisation de ses symptômes neurologiques (ataxie, confusion, aphasie…).

L’imagerie IRM a montré chez cette patiente les signes d’un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS). La deuxième injection a encore permis une baisse significative de la charge virale. La patiente est décédée huit mois après la première injection.

Cas n°3 : Dans le cas du troisième patient, un homme âgé de 35 ans atteint du Sida qui a interrompu sa trithérapie en raison de ses effets secondaires, le bénéfice du traitement est encore plus significatif. Alors qu’il était devenu incapable de marcher, il a pu à nouveau se déplacer seul. A neuf mois, il a également retrouvé sa capacité à articuler des sons.

Après la première injection, sa charge virale en virus JC dans le LCR est passée de 4 300 à 1 300 copies /mL. Après trois injections, le virus JC est devenu indétectable dans le LCR. Comme chez les autres patients, le traitement a été bien toléré et n’a pas engendré d’effet indésirable notable.

Multiplication rapide

A partir d’échantillons de sang prélevés chez la première patiente, les chercheurs ont montré que les lymphocytes injectés se multiplient rapidement pour donner naissance à plusieurs sous-groupes de cellules immunitaires, dont des cellules T à mémoire, caractéristiques d’une réponse à une infection virale.

En 15 jours, le taux de lymphocytes T sensibilisés au virus BK a ainsi été multiplié par 300 et près de 20% des lymphocytes T présents dans le LCR étaient représentés par ces lymphocytes. Les chercheurs précisent que des lymphocytes T à mémoire ayant les caractéristiques des cellules injectées étaient encore présents dans le LCR plus de 250 jours après l’injection.

Interrogée par notre confrère de Medscape édition internationale, le Dr Rezvani a insisté sur la nécessité d’effectuer une ponction lombaire et de rechercher la présence du virus JC en cas de suspicion de leucoencéphalopathie chez des patients immunodéprimés présentant des troubles neurologiques.

En cas de résultat positif, « il ne faut plus considérer qu’il n’y a rien à faire et tomber dans le fatalisme », estime la chercheuse. « Nous avons désormais un essai clinique qui suggère une approche thérapeutique efficace contre l’infection par le virus JC. »

Selon elle, les résultats sont suffisamment satisfaisants pour se permettre d’être optimiste quant à la prise en charge future des patients atteints de LEMP. D’autres études devront toutefois être menées sur une plus large cohorte et à plus long terme pour confirmer l’intérêt de la thérapie.

Nous avons désormais un essai clinique qui suggère une approche thérapeutique efficace contre l’infection par le virus JC Dr Katayoun Rezvani

 

 

 

 

 

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