Altérations épigénétiques et implications cliniques potentielles dans le sarcome d’Ewing

Véronique Duqueroy

Auteurs et déclarations

27 novembre 2018

Le sarcome d’Ewing est un cancer osseux rare touchant principalement des enfants et les adolescents de sexe masculin. En France, les recherches menées à l’Inserm-Curie par le Dr Olivier Delattre sur les variants génétiques, ont permis de découvrir pourquoi la fréquence de cette tumeur était plus élevée dans les populations européennes. Lors du congrès de l’ESMO 2018, le Dr Delattre a présenté de nouvelles données[1] sur les caractéristiques épigénétiques de la maladie et les implications cliniques potentielles. Entretien :

Medscape - Comment le sarcome d’Ewing constitue-t-il une maladie épigénétique ?

Olivier Delattre - Le sarcome d’Ewing est tout d’abord une maladie génétique car elle a pour origine une translocation [principalement entre les chromosomes 11 et 22]. Cepndant, les conséquences de cette translocation sont l’expression d’une protéine anormale [EWS-FLI], qui elle-même – en se liant à des séquences microsatellites où se trouvent des motifs GGAA répétés – va jouer sur l’organisation du génome d’un point de vue épigénétique.

Quelles sont les conséquences de cette liaison épigénétique ?

EWS-FLI va activer ces séquences microsatellites qui sont, dans les cellules normales, habituellement fermées. Cela crée une ouverture de la chromatine et va activer des gènes situés à proximité de ces séquences : on parle alors d’un nouveau type de cellule, dite néomorphique… soit une « espèce de monstre ».

Concernant cette différenciation cellulaire, vous avez mentionné qu’il y a actuellement un débat sur le sujet. Quel est-il ?

Comme c’est une cellule « qui n’existe pas », il y a depuis longtemps beaucoup d’interrogations pour savoir quelle est la cellule d’origine. Par exemple, dans le cancer du côlon, on peut voir que la cellule tumorale est une cellule de l’épithélium du côlon « qui a mal tourné », mais on reconnait encore la cellule normale. Alors que dans le sarcome d’Ewing, comme il s’agit d’une cellule complétement nouvelle de par l’activation de ces séquences, il est difficile de savoir de quelle cellule elle est issue. Il faut, pour le découvrir, provoquer une diminution de EWS-FLI, et la cellule récupère alors ses caractéristiques initiales de type mésenchymateuse souche.

Quelles sont les implications thérapeutiques des dernières recherches dans le sarcome d’Ewing ?

EWS-FLI est un facteur de transcription, or les facteurs de transcription sont très difficiles à cibler en thérapeutique. Ce n’est pas comme une enzyme, on n’a pas une poche sur laquelle on peut venir fixer une molécule. Mais maintenant qu’on connaît le mécanisme de fixation sur ces séquences microsatellites et de recrutement de la machinerie transcriptionnelle, on peut essayer d’inhiber l’une ou l’autre de ces étapes induites par EWS-FLI. On peut entraîner une inhibition en jouant sur un certain nombres d’acteurs de l’épigénétique qui sont associés à EWS-FLI. En France, notre équipe travaille [en ce sens].

Dans le sarcome d’Ewing, on observe un taux de métastases élevé. Ces découvertes permettent-elle de mieux comprendre ce phénomène?

Le taux élevé de métastases est une caractéristique fréquente des tumeurs de l’enfant. Mais il y a aussi une partie due à la biologique de cette cellule [néomorphique], puisque la quantité de EWS-FLI peut varier d’une cellule à l’autre. En effet, quand les taux d’EWS-FLI sont élevés dans la cellule, celle-ci prolifère, et quand ils sont bas, la cellule migre. On a une balance entre des cellules qui sont capables d’initier un processus réversible. Pour qu’elles puissent faire une métastase, il faut qu’elles migrent, mais pour que la métastase se développe, il faut qu’elles prolifèrent…. Comprendre comment ces cellules fonctionnent est essentiel pour [éventuellement découvrir] une thérapeutique.

Comment la prise en charge du sarcome d’Ewing a-t-elle évoluée depuis les 5-10 dernières années en France?

La présence de la translocation est un critère très utilisé et très fort dans le diagnostic… On diagnostique mieux et beaucoup plus tôt car les outils ont évolué. Il y a également un certain nombre d’essais thérapeutiques en cours, mais le traitement, lui, a relativement peu évolué.

 

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