Dans DECLARE TIMI-58, l’antidiabétique dapagliflozine prévient l’insuffisance cardiaque

Dr Jean-Pierre Usdin

12 novembre 2018

Chicago, Etats-Unis — Après la découverte des effets protecteurs cardiovasculaires des nouveaux antidiabétiques oraux inhibiteurs du SGLT2, empagliflozine et canagliflozine, les données de l’essai DECLARE-TIMI 58 évaluant la sécurité CV de la dapagliflozine (Farxiga®/Forxiga®, AstraZeneca) chez des diabétiques de type 2 à haut risque CV étaient particulièrement attendues.

Elles ont été présentées au congrès de l’American Heart Association (AHA) ce week-end et publiées simultanément dans le New England Journal of Medicine[1,2].

Il en ressort que cette troisième gliflozine n’est pas associée à un risque cardiovasculaire accru par rapport au placebo.

En parallèle, sur le versant de la prévention, son utilisation diminue le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et semble également bénéfique sur le plan rénal.

En revanche, elle ne permet pas de réduire significativement les effets secondaires cardiaques majeurs (MACE) et notamment la mortalité CV et la mortalité toute cause contrairement à ce qui a été observé avec l’empagliflozine dans l’essai EMPA-REG OUTCOME[2].

« Ce que nous voyons dans cet essai est similaire à ce qui a été observé dans les autres essais majeurs sur les I-SGLT2, une baisse significative des taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et des événements rénaux », indiquent les auteurs de l’étude, le Dr Stephen Wiviott et coll. (Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Study Group, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Etats-Unis). 

En revanche, pour expliquer l’absence d’effet sur la mortalité CV et la mortalité toute cause, observée auparavant avec l’emplagliflozine, les chercheurs indiquent que l’essai DECLARE-TIMI 58 diffère des autres essais CV parce qu’il a surtout enrôlé des patients sans maladie cardiovasculaire pré-existante (mais avec de multiples facteurs de risque) ».

« Dans DECLARE-TIMI 58, les effets sur les MACE différaient entre les deux populations avec ou sans MCV, avec une absence d’effet en prévention primaire et une tendance à la réduction des événements en prévention secondaire », précisent-ils.

Pour rappel, l’empagliflozine et la canagliflozine sont déjà autorisées aux Etats-Unis et en Europe et leurs effets préventifs sur le plan CV sont mentionnés dans leurs RCP. En revanche, elles ne sont pas commercialisées en France.

Les détails de l’étude DECLARE-TIMI 58

DECLARE-TIMI 58 est une étude de phase 3, prospective randomisée 1 : 1 contre placebo, réalisée en double aveugle chez des patients diabétiques de type 2 ayant eu un accident cardiovasculaire (n=7000) ou à très haut risque vasculaire (n=10 000). 

Le critère primaire de sécurité du produit est la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE : décès cardiovasculaires, infarctus, accidents ischémiques cérébraux)

Les deux critères primaires d’efficacité sont d’une part les événements majeurs (MACE) et les décès ou les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Ce dernier élément a été ajouté pendant le déroulement de l’essai.

Les critères secondaires d’efficacité pré-spécifiés sont le retentissement rénal (diminution de la filtration glomérulaire de 40% et clairance <60ml/mn/m²), survenue d’une insuffisance rénale, décès par insuffisance rénale et d’autre part les décès toutes causes.

Les patients ont été recrutés au sein de 880 sites dans 33 pays. Les deux groupes avaient des caractéristiques comparables. Ils étaient majoritairement des hommes (37% de femmes), avaient plus de 40 ans, 64 ans en moyenne, une hémoglobine glyquée comprise entre 6,5% et 12% et une clairance de la créatinine > 60ml/mn. En tout, 10% avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque.

Après 4 à 8 semaines de placebo, les patients ont été assignés au traitement par dapagliflozine 10mg/j ou placebo, les antidiabétiques d’une autre classe pouvant être poursuivis. Les patients étaient évalués en personne tous les 6 mois et contactés par téléphone à mi-parcours (3 mois). Ils ont été suivis en moyenne pendant 4,2 ans (soit 70 000 pts/années).

Diminution de l’hémoglobine glyquée, du poids, de la pression artérielle

Suite à l’analyse des résultats, les chercheurs ont observé une diminution significative du taux d’hémoglobine glyquée (différence de 0,42% en faveur du traitement) dans le bras dapagliflozine mais aussi du poids et de la tension artérielle systolique et diastolique.

Des données de sécurité rassurantes

Mais, plus important, après 4,2 ans de suivi en moyenne, cette étude confirme la sécurité cardiovasculaire de la prescription de la dapagliflozine chez les diabétiques de type 2 à haut risque. Le critère de non-infériorité relatif à la sécurité CV de la dapagliflozine (MACE) a été vérifié (limite supérieure de l’intervalle de confiance [IC] 95% <1,3; p<0,001).

Elle permet également de s’assurer de sa sécurité d’utilisation sur cette période de suivi. Les chercheurs notent qu’il y a eu moins d’effets secondaires majeurs (hypoglycémies, insuffisances rénales aiguës, cancers de vessie) chez les patients recevant la dapagliflozine.

En outre, les hypovolémies et les amputations étaient équivalentes dans les deux groupes et il y a eu 6 gangrènes de Fournier dont 1 dans le groupe dapagliflozine.

En revanche, il y a significativement plus d’épisodes d’acido-cétose dans le groupe dapagliflozine (0,3% vs 0,1% HR 2,18 ; p=0,02) et plus d’infections génitales (0,9% vs 0,1% ; p<0,001).

Au final, les patients dans le groupe dapagliflozine ont moins fréquemment arrêté leur médicament (21% groupe dapagliflozine, 25% placebo).

A noter : le nombre des décès toutes causes est identique dans les deux groupes (6,2% et 6,6%).

Quels effets sur la prévention des MACE ?

Autre critère primaire, la dapagliflozine ne prévient pas les événements cardiaques majeurs (MACE) : 8,8% vs 9,4% groupe placebo (HR 0,93, IC 95%, 0,84-1,03 ; p=0,17).

Les chercheurs notent toutefois une tendance à la réduction des événements MACE en prévention secondaire. Chez les patients avec une maladie CV connue, les taux de MACE étaient de 13,9% dans le bras dapagliflozine versus 15,3 % dans le bras placebo (RR=0,90). En parallèle, chez les patients sans antécédents de maladie CV, ces taux étaient de 5,3% et 5,2 % respectivement (RR=1,01) (p=0,25 pour interaction).

Baisse du taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque

Concernant le critère d’efficacité associant les décès cardiovasculaires et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, la dapagliflozine fait mieux que le placebo (4,9% vs 5,8%. RR 0,83, IC 95%, 0,73-0,95 ; p=0,005). Cet effet statistiquement favorable est dû à la diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans le groupe dapagliflozine : HR 0,73, IC 95%, 0,61-0,88. Mais il n’y a pas de différence sur la mortalité (HR 0,98, IC 95%, 0,82-1,17).

L’impact sur ce critère d’évaluation est constaté que ce soit chez les patients ayant souffert précédemment d’un accident cardiovasculaire (7,8% groupe dapagliflozine vs 9,3% placebo, RR=0,83) ou chez ceux sans antécédents de MCV (respectivement 2,8% vs 3,4%, RR=0,84) (p=0,99 pour interaction).

Moins d’insuffisance rénale

Globalement, l’incidence des événements rénaux est plus faible dans le bras dapagliflozine qu’avec le placebo 4,3% vs 5,6% (HR 0,76, IC 95% : 0,67-0,87). L’effet était similaire que les patients aient ou non une maladie CV, une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale à l’entrée dans l’étude.

Un effet classe ?

Au final, cette étude confirme la sécurité cardiovasculaire de la prescription de la dapagliflozine chez les diabétiques de type 2 à haut risque. En outre, « ces nouvelles données [alors que les précédentes études concernaient essentiellement les patients ayant une maladie cardiovasculaire] suggèrent que les inhibiteurs du SGLT2 peuvent prévenir la survenue d’insuffisances cardiaques et probablement retarder l’insuffisance rénale chez les patients diabétiques n’ayant pas de maladie vasculaire déclarée », concluent Stephen D Wiviott et coll.

Elle vient s’ajouter aux données concernant d’autres gliflozines : empagliflozine[2] et canagliflozine[3] et semble confirmer qu’il existe bien un effet classe sur la prévention des insuffisances cardiaques et rénales.

Pour expliquer l’absence d’effet de la dapagliflozine sur la mortalité cardiovasculaire et la mortalité toute cause, un bénéfice qui avait été observé avec l’empagliflozine, les chercheurs avancent plusieurs hypothèses :

-une réelle différence d’efficacité entre les deux molécules ;

-l’exclusion plus importante des patients insuffisants rénaux dans DECLARE-TIMI 58 versus EMPA-REG OUTCOME alors que ces patients semblent bénéficier le plus des I-SGLT2 ;

-une population moins sévèrement atteinte sur le plan CV dans DECLARE-TIMI 58 versus EMPA-REG OUTCOME

-le hasard (les intervalles de confiance observés sont larges).

 

Conflits d'intérêts voir le lien.

 

 

 

 

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