Cancer du rein avancé : une association immunothérapie + thérapie ciblée améliore la survie sans progression

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

25 octobre 2018

Munich, Allemagne --- Dans JAVELIN Renal 101, l’utilisation en première ligne d’une combinaison jamais testée auparavant, celle de l’avelumab, un inhibiteur de checkpoint et de l’axitinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI), a permis une augmentation significative de 39% de la survie sans progression (PFS) chez des patients naïfs de traitement pour leur carcinome rénal à cellules claires (RCC) avancé PDL-1+, et de 31% chez l’ensemble de patients (PDL-1 + et PDL-1 -) comparé au sunitinib. Ces résultats ont été présentés au congrès de l’European Society of Medical Oncology (ESMO 2018) à Munich [1].

Il s’agit de la première étude positive comparant la combinaison d’un inhibiteur de checkpoint et d’un TKI à un TKI seul – considéré comme le traitement de référence – en traitement de première ligne dans le RCC avancé.

« Ces résultats pourraient amener à considérer cette combinaison comme un nouveau standard de traitement en première ligne du RCC » a considéré le Dr Robert Motzer (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City), principal investigateur de l’étude.

Quant à savoir si l’on doit faire une différence entre les patients PD-L1 positifs et négatifs, sa réponse a été claire : « Je ne pense pas qu’il soit nécessaire de tester les patients pour leur donner ce traitement, a-t-il indiqué lors de la présentation de l’étude en conférence de presse. Je crois qu’il peut être prescrit indépendamment de la question du statut PDL-1 », a-t-il ajouté.

Ces résultats pourraient amener à considérer cette combinaison comme un nouveau standard de traitement en première ligne du RCC Dr Robert Motzer

Deux traitements susceptibles de fonctionner ensemble sans augmenter la toxicité

« Le cancer du rein a été l’un des plus difficile à traiter – 50% des patients développent des métastases –, il est de mauvais pronostic, avec des taux de survie faibles », a rappelé l’orateur. La molécule qui a fait basculer ce paradigme est un inhibiteur de la tyrosine kinase, le sunitinib (Sutent®). Néanmoins, aujourd’hui, en dépit des traitements disponibles, le pronostic des patients avec un RCC avancé reste mauvais avec moins de 10% des patients en vie 5 ans après le diagnostic. D’où la nécessité de tester de nouvelles options de traitement au travers notamment de combinaisons (voir encadré en fin d’article).

« Parmi les molécules équivalentes au sunitinib, nous avons choisi l’axitinib, un traitement approuvé en seconde ligne dans le cancer du rein, qui présente l’avantage d’entrainer moins de toxicité, essentiellement hépatique, ce qui donne la possibilité de le combiner avec d’autres traitements. Les autres molécules utilisées dans cette pathologie sont les inhibiteurs de checkpoint – des immunothérapies –, et en particulier le nivolumab, mais l’avelumab n’avait encore jamais été testé dans le RCC. Le premier traitement bloque l’angiogenèse, l’autre favorise le système immunitaire, ils étaient donc susceptibles d’être complémentaires, de fonctionner ensemble et de tuer les cellules cancéreuses rénales » a indique l’investigateur principal de l’étude.

PFS de 13,8 mois dans le bras utilisant la combinaison versus 7,2 mois

L’étude JAVELIN rénal 101 a inclus 886 patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires (RCC) avancé de pronostics différents (bon, intermédiaire et faible), 442 ont reçu de l’avelumab à la dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse 1 semaine sur 2, en combinaison avec l’axitinib 5 mg par voie orale deux fois par jour. Le groupe contrôle de 444 patients a lui bénéficié du sunitinib par voie orale à la dose de 50 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivies par deux semaines sans (4/2). Le suivi moyen a été de 9,9 mois.

Le critère primaire a été défini par la survie sans progression (PFS) chez les patients PDL1 + (jusqu’à 30 mois), et la survie globale chez les patients PD-L1+ patients jusqu’à 5 ans. 

Les premiers résultats disponibles – l’étude se poursuit – montrent que la survie sans progression a été de 13,8 dans le bras utilisant la combinaison versus 7,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,61; p < 0,0001) chez les patients avec des tumeurs positives pour PD-L1, alors que la PFS moyenne a été de 13,8 versus 8,4 mois (HR = 0,69; p = 0,0001) respectivement, indépendamment du statut PD-L1. Le taux de réponse objective confirmée était, lui, de 55,2 (IC 95%: 49,9 - 61,2) et 25,5 (IC 95%: 20,6 – 30,9) respectivement. 

Nouveau standard de traitement

L’orateur a indiqué que les effets indésirables de tout grade et de grade > 3 et plus dus au traitement ont été similaires dans les deux groups de l’ordre de 50 % pour ceux qui ont expérimenté les plus sévères, et principalement d’ordre gastro-intestinal (diarrhée). Les arrêts de traitement ont touché 8% des patients sous sunitinib versus 4%, pour la combinaison.

Au vu de ces résultats, le Dr Robert Motzer a conclu que cette combinaison de traitements pourrait constituer un nouveau standard en première ligne de traitement 

Dans l’attente des résultats définitifs

Dans un commentaire pour l’ESMO, le Pr Thomas Powles, oncologue (Barts Health NHS Trust, London) décrit « ces résultats comme véritablement attrayants. Les taux de réponse sont deux fois meilleurs que le traitement standard, et la survie sans progression atteint des chiffres impressionnants pour un essai randomisé. Cette approche implique de donner les combinaisons d’agents actifs dès le départ; par conséquent. Reste à savoir si cela se traduira par un signal de survie tout aussi impressionnant que celui observé avec d'autres combinaisons d'immunothérapie ».

Il s’agit, en effet, ici de la présentation d’une analyse préliminaire de l’étude JAVELIN. Les données de survie globale (OS) ne sont pas encore disponibles, les derniers chiffres faisant état de 14% d’évènements dans le bras axitinib + avelumab et de 17% d’événements dans le bras sunitinib, tandis que la survie globale médiane non atteinte montre une tendance en faveur du bras ayant reçu la combinaison (HR = 0,78, P = 0,0679).

Reste à savoir si cela se traduira par un signal de survie tout aussi impressionnant que celui observé avec d'autres combinaisons d'immunothérapie Pr Thomas Powles

D'autres combinaisons multiples

Plusieurs autres études ont testé ou testent actuellement différentes combinaisons de traitements en première ligne dans le CCR. dans un commentaire en conférence de presse, le Dr John Haanen, oncologue (Netherlands Cancer Institute, Amsterdam) a évoqué CheckMate214, dont les résultats avait été présentés l’an dernier à l’ESMO et qui avait montré le bénéfice de la combinaison d’immunothérapies ipilimumab plus nivolumab par rapport au sunitinib.

Il a aussi mentionné un communiqué de Merck publié le 18 octobre 2018 indiquant que la combinaison d’axitinib et d’un autre traitement antiPDL-1, le pembrolizumab, se traduisait par des résultats positifs en termes de PFS et de survie globale.

Mais on peut aussi citer CLEAR , KeyNote426 , KeyNote679 ou encore IMmotion 151 dont les résultats sont attendus dans les prochaines années.

 

L’étude a été financée par Pfizer et une alliance entre Pfizer et Merck KGaA, Darmstadt, Allemagne.

Le Dr Motzer a déclaré des liens financiers avec Pfizer, Bristol Myers Squibb, Novartis, Eisai, Exelixis, Genentech/Roche, Merck.

 

 

 

 

 

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