Prise en charge des sarcomes et des GIST – les nouveautés ESMO 2018

Pr Olivier Mir, Pr Jean-Yves Blay

Auteurs et déclarations

27 novembre 2018

Enregistré le 21 octobre 2018, à Munich, Allemagne

TRANSCRIPTION

Olivier Mir — Bonjour, je suis Olivier Mir, oncologue médical à Gustave Roussy à Villejuif. Je suis avec le Pr Jean-Yves Blais du centre Léon Bérard, et nous sommes au congrès de l’ESMO 2018. Nous allons vous parler de l’actualité du traitement des sarcomes et des GIST, en commençant par une première étude [1] que tu as présentée sur l’intérêt de la prise en charge des patients atteints de sarcome dans le cadre du réseau NetSarc.

Etre opéré dans le cadre de NetSarc protège contre le risque de rechute

Jean-Yves Blay — Effectivement. C’est une étude rassemblant tous les patients inclus dans le réseau NetSarc depuis sa création le 1er janvier 2010. Depuis, 35 000 patients ont été inclus et mis dans la base de données NetSarc, qui est en ligne, que tout le monde peut consulter — netsarc.org. Parmi ces 35 000, 29 000 étaient des patients incidents, c’est-à-dire dont le diagnostic a été fait après le 1er janvier 2010. Donc on a pu avoir une analyse dans le détail d’une base de données unique au monde de part sa taille, qui montre que globalement ce sont des pathologies ayant une distribution extrêmement large sur l’ensemble des âges, avec des histologies, les plus fréquentes sont classiques — léio, lipo, UPS et GIST — mais plus de 140 histologies différentes sont rapportées dans la base de données, 11 % de patients métastatiques.

L’information la plus importante est l’observation que les patients qui ont été opérés dans NetSarc — qui sont traditionnellement, on l’avait déjà publié, des patients avec plus de facteurs de risque, notamment plus de métastases, plus de grosses tumeurs, etc. — vont mieux sur le plan de la survie sans rechute, de la survie sans métastases et de la survie globale, tant en analyse univariée qu’en analyse multivariée, correspondant à un facteur pronostic indépendant.

En plus de cette analyse, l’analyse des facteurs descriptifs de la pathologie nous a montré que 12 % de ces patients avaient été diagnostiqués d’un premier cancer précédemment, 3 % pré-irradiés, environ 1 % avec un contexte NF-1, beaucoup de syndromes de prédisposition associés et qui, de manière tout à fait intéressante, sont corrélés également au pronostic. Donc ce n’est pas bon d’avoir un sarcome dans un contexte NF-1, ni d’avoir eu un cancer antérieurement ; c’est un facteur pronostic indépendant pour le risque de rechute, tandis que le fait d’être opéré dans NetSarc protège. C’est vrai aussi d’ailleurs, de manière très curieuse, en phase avancée, puisque le fait d’avoir été opéré dans NetSarc en phase localisée a un impact sur la survie en phase avancée pour des raisons qui ne sont pas complètement claires. Bref, cette étude pointe du doigt la possibilité de centraliser la prise en charge sur des centres de référence — et c’est le futur du travail.

Olivier Mir — Et c’est d’ailleurs une des remarques insistantes des personnes qui ont discuté cet abstract, en disant que le fait d’adresser les patients qui sont atteints de sarcome dans des centres de référence était probablement le moyen le plus efficace d’avoir un impact bénéfique sur la survie de ces patients. Alors, concernant la prise en charge en phase métastatique, c’est peut-être lié aussi au fait que quand les patients sont pris en charge dans un centre du réseau NetSarc, par exemple en France, ils vont avoir accès à de nouvelles molécules.

Étude CABONE : le cabozantinib dans le traitement de l'ostéosarcome en rechute ou du sarcome d'Ewing

Olivier Mir — Dans les études qui ont été présentées cette année à l’ESMO 2018, il y en avait une très attendue dans le traitement des sarcomes osseux : CABONE. [2] C’est une étude de phase 2 qui s’adressait aux patients atteints d’ostéosarcome et à ceux atteints de tumeur d’Ewing en phase métastatique. Ces patients avaient reçu au moins deux lignes de traitement préalable, il s’agissait donc d’une population assez lourdement prétraitée et où le critère de jugement principal était un critère mixte pour les ostéosarcomes : le taux de réponse, le taux de non-progression de la maladie au bout de six mois. Et puis dans les tumeurs d’Ewing, c’était le taux de réponse de la maladie au traitement. Un peu plus de 60 patients ont été inclus dans cette étude, qui était conduite par le Groupe de sarcome français et par l’Institut national du cancer américain, le NCI. Donc d’une part, on montre la faisabilité de cette étude — on a pu inclure tous les patients dans un temps record — « deuzio », l’étude est positive sur son critère de jugement, c’est-à-dire qu’on a un bénéfice en termes de taux de réponse de taux de contrôle de la maladie qui est de l’ordre de 65 % dans les ostéosarcomes, plus de 70 % dans les tumeurs d’Ewing, avec le cabozantinib, au prix d’une toxicité qui est celle qu’on connaît pour des inhibiteurs multi-kinases. On sait que l’étude avait apporté une attention particulière aux patients qui avaient des métastases pulmonaires sous-pleurales, puisqu’il y a un risque en cas de réponse, par cavitation, à ces inhibiteurs multikinases à ce que cela fasse un trou dans la plèvre et que les patients fassent un pneumothorax. Mais au total, on a un médicament, le cabozantinib, qui est efficace dans ce genre de situation avec d’ailleurs un bénéfice qui était plus marqué dans les tumeurs d’Ewing que dans les ostéosarcomes, ce qu’on n’attendait pas nécessairement.

Une remarque a été faite lors de la présentation : quand on arrête le traitement, la maladie re-progresse assez rapidement, ce qui pose la question de la durée optimale du traitement – l’étude autorise à ce qu’on poursuive le traitement tant qu’il y ait un bénéfice clinique, mais ce qui pose la question de savoir quelle va être la séquence de traitement optimale dans ces maladies, notamment dans les tumeurs d’Ewing, où on sait qu’en première ligne il y a une étude européenne qui compare plusieurs régimes de chimiothérapie. Quel est le futur développement du cabozantinib ? Est-ce que c’est s’adresser aux deuxièmes lignes avec un traitement qui sera prolongé derrière ? Est-ce que c’est de remonter plutôt dans les lignes ? Pour l’instant on n’a pas de réponse à cette question, mais c’est déjà une belle promesse pour les patients qui sont atteints de cette tumeur osseuse en phase métastatique avec, toujours, cette particularité du cabozantinib d’être actif sur les maladies à tropisme osseux. On l’a vu dans la prostate, même si les études étaient négatives, et c’est probablement le créneau qui leur a permis de trouver leur place dans le traitement du cancer du rein de forme agressive avec des métastases osseuses.

GIST : une quatrième ligne thérapeutique

Olivier Mir — Concernant les GIST [tumeurs stromales gastro-intestinales], est-ce qu’on a eu des nouveautés marquantes ?

Jean-Yves Blay — On a eu une publication intéressante, qui est la suite d’une publication qui avait déjà été sortie par le groupe américain sur une molécule qui n’a pas encore de nom (DCC-2618). Cela fait partie de cette nouvelle génération de molécules, inhibiteurs de tyrosine kinases, ciblant toutes les formes de résistance secondaire de mutations des récepteurs KIT et PDGF récepteur alpha. On a également l’avapritinib, le BLU-285 [étude NAVIGATOR] et le DCC-2618. Les deux avaient déjà publié leur phase 1 avec des résultats tout à fait extraordinaires dans certains sous-groupes moléculaires, dont les D842 V pour l’avapritinib. Ici, il s’agissait d’aller un peu plus loin et de sortir les résultats, plus particulièrement dans les GIST et la phase d’expansion, et qui montrent un certain nombre de données très intéressantes, notamment sur des taux de réponse un peu inattendus, assez hauts, chez les patients en deuxième et troisième lignes. Et même en quatrième ligne et plus, on a des patients qui vont répondre avec un taux qui semble potentiellement un peu supérieur à ceux qu’on avait avec les médicaments traditionnels. Une survie médiane sans progression qui est voisine de 5-6 mois, qui est également assez intéressante, et qui préfigure probablement des résultats intéressants de INVICTUS, qui est une étude de phase 3 qui analysait ce médicament en quatrième ligne et plus chez des patients qui avaient échappé à l’imatinib, le sunitinib et le régorafénib. Mais la présentation était particulièrement d’actualité, puisque l’étude INVICTUS est quasiment close à l’inclusion, elle va probablement clore dans les tous prochains jours. On a donc, peut-être, à portée de main, avec la base de cette publication de l’ESMO 2018, éventuellement confirmée par l’étude INVICTUS, un quatrième médicament, une quatrième ligne thérapeutique pour cette pathologie. Ce qui est assez étonnant et probablement laisse penser que dans un futur assez proche, on pourra là encore remonter les lignes et avoir un médicament qui, globalement, est plutôt bien supporté, puisque les effets secondaires restent modestes, même s’ils ne sont pas négligeables et probablement un peu supérieurs à ceux de l’imatinib. Peut-être remonter un peu plus tôt dans les lignes, ce qu’on avait un peu de mal à faire dans l’étude avec les rotations de régorafénib d’imatinib qui avaient été faites au niveau de l’ERTC. Donc une étude DCC-2618 assez encourageante et qui va, on l’espère, être confirmée l’année prochaine par l’étude de phase 3.

Olivier Mir — Et encore une fois, un intérêt à adresser les patients dans les centres référents de NetSarc, puisque l’étude INVICTUS va bientôt fermer, mais il est envisagé des études sur les lignes plus précoces ; pour ce qui concerne l’avapritinib, on a toujours une phase 1 qui est ouverte au centre Léon Bérard et à Gustave Roussy avec des cohortes d’extension et un essai de phase 3 qui est en troisième ligne, qui compare l’avapritinib au régorafénib.

Olivier Mir — Dans la dernière grande famille de médicaments innovants dans le traitement des sarcomes, on a le tazemetostat, un médicament qui va s’attaquer à des protéines qui, on va dire, sont impliquées dans la régulation épigénétique de l’expression d’un certain nombre de gènes qui conduisent la prolifération de certains sarcomes. On parle de types rares de sarcome : les sarcomes épithélioïdes, les sinovialosarcomes, d’autres sarcomes avec perte de l’expression d’une protéine qui s’appellent INI-1 et les tumeurs rhabdoïdes malignes. On sait que les résultats de l’essai de phase 1 avaient été publiés dans Lancet Oncology cette année, et on a là l’actualisation des données des essais de phase 2 [3] dans les tumeurs rhabdoïdes, dans les sarcomes INI-1 négatifs et dans les sarcomes épithélioïdes. La première leçon à en tirer est que le profil de tolérance du traitement est bon, la deuxième est qu’en termes d’activité, on a des taux de réponse qui sont aux alentours de 15 %, mais on a un taux de stabilisation de maladie qui est de l’ordre de 40 %, ce qui fait des taux de contrôle de la maladie supérieurs à 50 % chez des patients, encore une fois, qui étaient assez lourdement prétraités, qui avaient eu des anthracyclines, et éventuellement du pazopanib ou d’autres traitements ; et puis surtout, un certain nombre de données pharmacodynamiques ont également été évaluées dans le mélanome et montrent que le fait d’inhiber la protéine ZH2 avec le tazemetostat aura un effet positif sur la présentation d’antigènes et éventuellement la réversion de résistance aux anti CTLA-4, ce qui ouvre la porte à d’éventuelles combinaisons du tazemetostat avec des inhibiteurs de check-points immunitaires. Donc au total, une étude qui est intéressante pour les patients atteints de sarcomes rares et qui va ouvrir des perspectives sur d’autres sarcomes et notamment des possibilités de combinaison en immunothérapie.

Conclusion

Olivier Mir — Il y a quatre messages importants sur la prise en charge des sarcomes et des GIST sur cette ESMO 2018 :

  1. la prise en charge dès la chirurgie, et même en amont de la chirurgie, dans le cadre du réseau NetSarc a un impact bénéfique

  2. on a de nouveaux traitements actifs dans les sarcomes osseux

  3. on a également des nouveaux traitements dans les GIST, avec des essais cliniques en cours

  4. on a deux nouvelles classes thérapeutiques et des possibilités de combinaison à l’immunothérapie — qui pour l’instant ont été un peu décevantes en monothérapie — dans le traitement des sarcomes et des GIST.

 

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