Prévention cardiovasculaire et rénale chez le diabétique : nouveautés de l’EASD 2018

Enregistré le 4 octobre 2018, à Berlin, Allemagne

Au programme : analyse des données présentées au congrès européen sur le diabète EASD 2018, notamment l’effet des inhibiteurs des récepteurs du GLP-1 sur la prévention cardiovasculaire (focus sur l’étude HARMONY avec l’albiglutide et sur PIONEER-1 avec le sémaglutide oral), mais également rénale. Nouvelles discussions également autour du risque d’amputation avec les inhibiteurs de SGLT2, et l’étude française Intandem2 avec le sotagliflozine.

TRANSCRIPTION

Ronan Roussel — Bonjour, je suis Ronan Roussel, professeur de diabétologie à l’hôpital Bichat à Paris, et je suis heureux de vous accueillir sur le studio de Medscape à l’EASD, à Berlin, avec Emmanuel Cosson, professeur de diabétologie à l’hôpital Jean Verdier de Bondy et Lyse Bordier, professeure de diabétologie à l’hôpital Bégin. Ces sessions de l’EASD sont à nouveau l’occasion de grands essais et de beaucoup de séances plus fondamentales, mais c’est à chaque fois les « hot topics ».

Essai HARMONY : vers un retour de l’albiglutide ?

Ronan Roussel — Parmi ces grands essais, il y avait notamment l’essai HARMONY^[1] sur l’albiglutide et qui était très particulier dans le contexte où il a été révélé — c’est une molécule qui a été arrêtée commercialement entre-temps, on verra ce que le futur sera — et qui a donné des résultats très intéressants.

Emmanuel Cosson — Tout à fait. C’est un analogue du GLP1 hebdomadaire qui n’est plus utilisé parce qu’on pensait qu’il ne serait pas très utile, parce que la diminution du HbA1c et la baisse du poids se sont pas très fortes, et on s’est dit « autant l’arrêter » car il y a plein d’autres molécules qui sont supers. Sauf que là, on a eu des résultats sur les événements cardiovasculaires et c’était la surprise : on a une réduction très importante des événements.

Ronan Roussel — Et pourquoi les résultats maintenant de cette étude cardiovasculaire ?

Emmanuel Cosson — C’est une étude qui n’est pas si longue parce que la moyenne de suivi est de 1,6 ans — c’était un essai de non-infériorité juste réglementaire, [de sécurité] comme d’habitude… avec deux critères : non infériorité, puis supériorité. Je vais directement aux résultats de supériorité : ils sont significatifs avec une baisse de 22 % des événements cardiovasculaires, ce qui est quand même énorme en 1,6 ans dans une population en prévention secondaire.

Ronan Roussel — La population était-elle toute en prévention secondaire ? Et quel est le mécanisme si ce n’est pas un médicament très puissant, puisque visiblement c’était cela qui le challengeait initialement ?

Emmanuel Cosson — C’est Probablement un effet par d’autres mécanismes que ceux qu’on connaît sur les facteurs de risque cardiovasculaire classiques, mais on ne sait pas exactement lesquels. Moi, ce qui m’a aussi intéressé :  je me suis dit, pour l’instant notre molécule de référence sur la prévention cardiovasculaire c’est le liraglutide, et quand tu regardes en étude post-hoc en ne prenant que les patients en prévention secondaire avec le liraglutide, ils ont en fait une diminution de 17 % des événements cardiovasculaires et là on est à 22 %. Donc effectivement, on peut se dire que peut-être on est sur la même lignée, avec une efficacité métabolique qui semble moindre.

Ronan Roussel — C’est vrai, mais ces patients qui étaient en prévention secondaire étaient aussi déséquilibrés si je me rappelle bien en termes d’HbA1c – c’était assez similaire à ce qu’on a vu dans l’étude LEADER. Donc, malgré cette relativement médiocre efficacité hypoglycémiante, cela a quand même baissé l’HbA1c pas mal vis-à-vis du placebo.

Lyse Bordier — HARMONY partait de 8,8 d’hémoglobine.

Ronan Roussel — 8,8 : donc ce sont des gens vraiment en prévention secondaire et très déséquilibrés.

Lyse Bordier — Ce qui est aussi intéressant dans cette étude, avec l’ampleur de la diminution du MACE, c’est qu’on n’a pas une augmentation du risque de rétinopathie, comme on l’avait vu dans SUSTAIN-6. Il y a, au contraire, une réduction de 34 % de la rétinopathie diabétique, parce que c’était un signal qui avait été souligné dans SUSTAIN-6, probablement lié à la rapidité de l’efficacité glycémique.

Ronan Roussel — Oui, mais là aussi on en avait une. Alors peut-être un peu moindre, mais cela fragilise peut-être aussi un peu le semaglutide de ce point de vue-là, parce que finalement tout était dans la chute de l’HbA1c. Là aussi cela chute chez beaucoup de patients ; puisqu’ils partaient de tellement haut, c’est facile de baisser beaucoup évidemment, et donc la question va peut-être se poser pour le semaglutide. D’autres données sur le semaglutide, Lyse ?

PIONEER-1 : Première données de phase 3 du sémaglutide oral

Lyse Bordier — Oui. Des données sur le semaglutide oral dans PIONEER-1, qui est une étude de phase 3 qui a comparé trois doses de semaglutide en monothérapie. C’est donc une prise quotidienne, à la différence du semaglutide injectable qui est hebdomadaire. Des bonnes données d’efficacité sur l’hémoglobine glyquée avec la dose la plus forte de 14 mg par jour.

Ronan Roussel — 14 mg par jour ? Quand on compare à l’hebdomadaire injectable, c’est... ?

Lyse Bordier — C’est 0,5 mg à 1mg par semaine…

Ronan Roussel — Donc ce sont des doses colossales.

Lyse Bordier — … ce sont des doses très importantes. On a donc une réduction d’hémoglobine glyquée de 1,5, des réductions de poids de 4 kg, avec ce qui est intéressant, un profil de tolérance qui était équivalent aux autres molécules injectables.

Ronan Roussel — D’accord. Donc une très grosse dose parce qu’il y a probablement une biodisponibilité qui est très faible parce que c’est une protéine… Comment est-ce que ça marche ? Comment est-ce que cela se prend ?

Lyse Bordier — Cela se prend une demi-heure à 40 minutes avant le repas, une fois par jour… Les patients partaient de 7,9 d’hémoglobine glyquée avec une réduction dans le bras le plus important de 1,5 points.

Ronan Roussel — Donc, la balance clinique sera, pour les patients, un peu comme la L-thyroxine, à l’avance du repas, donc un peu contraignant quand même… versus une injection une fois par semaine. On imagine que si cela arrive sur le marché, on sera content d’avoir le choix.

Lyse Bordier — D’avoir cette option thérapeutique, bien sûr.

Ronan Roussel — … et pour les patients aussi. Et toujours sur le GLP-1, ces études géantes donnent des résultats parfois surprenants, positifs, donc on en est enchanté évidemment, sur le cardiovasculaire, mais ce sont aussi des bases de données colossales à exploiter après, et on commence à avoir pas mal d’études post-hoc.

Anti-GLP-1 et prévention rénale

Emmanuel Cosson — Oui, notamment dans l’insuffisance rénale, pour voir si l’efficacité des analogues du GLP-1 était identique dans la réduction des événements cardiovasculaires chez la population en insuffisance rénale ou pas.

Ronan Roussel — Et pourquoi cette question, spécialement, dans cette population-là ?

Emmanuel Cosson — Pour les analogues du GLP-1, c’était probablement un peu moins important, mais pour les inhibiteurs SGLT2, c’est important parce qu’on aura par exemple moins d’effet métabolique. Après, il y a aussi les populations qui sont forcément plus ou moins à risque… mais… quand tu as une insuffisance rénale, tu es a priori plus à risque cardiovasculaire.

Ronan Roussel — Oui. Mais en même temps, au début de l’histoire des GLP-1, je me rappelle une publication de quelques case reports dans Diabetes Care , je crois, il y a peut-être 10 ans maintenant, en disant « attention chez l’insuffisant rénal, aggravation de la fonction rénale », qui étaient souvent des effets… vomissements…

Lyse Bordier — Oui, il y a la déshydratation…

Ronan Roussel — … insuffisance rénale aiguë, et les gens récupéraient ou pas. Il y a quand même une balance bénéfice-risque…

Lyse Bordier — Ce n’était pas avec les mêmes molécules. C’était des molécules qui étaient en partie éliminées par le rein, ce qui n’est pas forcément le cas là…

Ronan Roussel — D’accord.

Emmanuel Cosson — Et si on rebondit un peu là-dessus, il y a eu quelques études — enfin, on est en dehors du cardiovasculaire — de prévention rénale, avec les analogues du GLP-1 et qui montrent qu’on est plutôt dans la prévention rénale, notamment sur la macroprotéinurie. Et d’autant plus qu’il y avait déjà une macroprotéinurie à l’entrée, dans l’étude.

Ronan Roussel — Donc, le deal sera la prévention sur le long terme, on peut espérer en tout cas via la baisse de la glycémie c’est quand-même attendu, versus peut-être une prise de risque à court terme chez certains patients, parce que dans ACCORD, on se rappelle, par exemple, sur la pression artérielle on gagnait d’un côté ce qu’on perdait en induisant des hypotensions et quelques décompensations aiguës sur le plan rénal.

Emmanuel Cosson — Ils ont montré des courbes de clairance de la créatinine avec le semaglutide, donc à l’introduction on a une baisse du débit de filtration glomérulaire, puis après cela rejoint le même suivi, en tout cas, sur la fonction rénale. Alors que pour la protéinurie, on aura une baisse progressive. Donc c’est un peu comme les IEC…

Ronan Roussel — Oui, enfin avec les IEC, il y a un effet hémodynamique propre, mais la littérature n’est pas, je crois, très convaincante là-dessus, sur un effet hémodynamique direct des agonistes des récepteurs du GLP-1 sur le rein, en revanche, on améliore tellement la glycémie – on sait que les patients très équilibrés sont hyperfiltrants, parce que qu’il y a une dysfonction endothéliale liée à l’hyperglycémie, on la corrige, c’est un peu normal d’avoir une baisse de la filtration. Enfin, on n’attend pas que ce soit pathologique, et au contraire, c’est plutôt de bon augure, et de fait sur le long terme on a l’impression qu’on réduit.

Emmanuel Cosson — On vient de parler des événements rénaux, mais si je retourne aux événements cardiovasculaires justement, dans l’insuffisance rénale ou pas, donc avec l’exénatide LAR, dans EXCEL-6, il n’y a pas d’interaction, l’efficacité est la même sur la réduction des événements cardiovasculaires…

Ronan Roussel — L’efficacité relative ?

Emmanuel Cosson — Oui.

Ronan Roussel — Mais comme tu l’as dit, comme ils sont plus à risque, on peut imaginer que l’efficacité absolue est quand même supérieure…

Emmanuel Cosson — Voilà, mais on ne fait pas d’interaction, que ce soit l’insuffisance rénale ou pas. Et avec le liraglutide, dans LEADER, on a une efficacité plus importante chez les patients qui ont une clairance inférieure à 60, donc entre 30 et 60 minutes. La réduction des événements cardiovasculaires était de 31 % dans ce groupe versus 6 % dans le groupe avec une clairance supérieure à 60.

Ronan Roussel — Effectivement, ce n’est pas une population sur laquelle on se précipiterait nécessairement… avec les agonistes des récepteurs GLP-1. Il faudrait peut-être y penser plus souvent, avec prudence probablement, pour l’initiation aussi. C’est très intéressant – agonistes du récepteur GLP-1, toujours des nouveautés, même si on commence à être à une place dont on a, en tout cas, bien l’habitude clinique – plus, certainement que les inhibiteurs de SGLT2, pour différentes raisons. Quelles sont les nouveautés à cet égard ?

Inhibiteurs de SGLT2 : risque d’amputations ? quels effets sur le rein ?

Lyse Bordier — Il y a eu des données sur la canagliflozine et le risque d’amputation, parce que c’est une vraie question en pratique clinique. Cette évaluation a été faite dans une énorme étude américaine qui s’appelle OBSERVE-4D, avec plus de 700 000 patients. C’est une étude rétrospective dont le but était de comparer la canagliflozine aux autres inhibiteurs de SGLT2 et aux autres antidiabétiques oraux, lorsqu’on initiait le traitement. Ce qui est intéressant de voir, c’est que finalement la canagliflozine est aussi efficace que les autres inhibiteurs du SGLT2. Parce qu’il y avait deux critères : les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et les amputations sous le genou. Donc l’efficacité en termes de réduction d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque est la même, est équivalente pour tous les inhibiteurs du SGLT2 et, en tout cas, dans cette étude il n’y a pas de surrisque d’amputation avec la canagliflozine, comme cela avait été démontré dans l’étude CANVAS, où il y avait augmentation du risque d’amputation chez les patients qui avaient déjà une artériopathie. Donc pas de différence entre la canagliflozine et les autres inhibiteurs du SGLT2, et entre la canagliflozine et les autres antidiabétiques oraux. Il y a aussi une étude en sous-groupe chez les patients qui étaient en prévention secondaire et là non plus, cela ne sort pas. Donc, c’est une étude rétrospective avec un certain biais, peut-être de déclaration, mais en tout cas des données de vraie vie qui sont importantes et rassurantes pour cette molécule.

Ronan Roussel — Est-ce que cela efface le signal d’un essai randomisé de plusieurs milliers de patients ?

Lyse Bordier — On nous a bien expliqué ce matin — c’était à l’occasion de la présentation de CVD-REAL — les apports additionnels des essais cliniques et des études en vraie vie. Celles-ci sont importantes, elles sont même maintenant prises en compte dans certaines recommandations par des sociétés savantes — ce n’est pas le cas en France — mais il faut aussi tenir compte des données en vraie vie.

Ronan Roussel — C’est un éclairage… On a eu l’occasion aussi de présenter vis-à-vis de ce risque d’amputation une étude également observationnelle ^[2]— c’est en France, donc pas sur les inhibiteurs de SGLT2 par définition — menée chez des patients diabétiques de type 2 plutôt fragiles qui prenaient ou pas des diurétiques (une cohorte de Samy Hadjadj), assez avancés dans la maladie. L’étude montre que — toutes choses étant égales par ailleurs, scores de proportions, etc. — les patients qui prenaient des diurétiques étaient plus à risque d’amputation, donc une notion probablement que la génération précédente connaissait déjà et qu’on redécouvre un peu et qui peut-être a du sens pour éclairer un potentiel surrisque dans certaines situations. Parce que le problème de ces grandes cohortes, c’est que souvent elles sont mal renseignées sur qui est à risque. On ne dépiste pas systématiquement — en tout cas, c’est certainement très biaisé — la maladie périphérique artérielle. Et s’il y a un signal, il est très probablement, surtout si cette hypothèse de l’hypovolémie médiée (puisque les diurétiques, c’est juste pour avoir une espèce de marqueurs d’hypovolémie chez ces patients), induite, iatrogène… est vraie. C’est peut-être un message de prudence chez les patients avec des maladies authentiques artérielles périphériques ; dans la balance bénéfice-risque, s’il y a une sous-population chez qui il ne vaut mieux pas ou en y allant très prudemment, c’est peut-être important à savoir.

Lyse Bordier — Mais d’un autre côté, ce n’est sorti que dans CANVAS.

Ronan Roussel — Oui, c’est vrai — on va voir les autres essais, comme CREDENCE, etc.

Lyse Bordier — Exactement.

Emmanuel Cosson — Et toi Ronan, dirais-tu de ne pas associer inhibiteurs SGLT2 et diurétiques du coup  ?

Ronan Roussel — C’est effectivement une question qui se pose, puisqu’on sait que sur des données à court terme, on aggrave l’hypovolémie, en tout cas il y a une indication que cela pourrait bien être le cas.

Justement, sur les inhibiteurs SGLT2 et les reins, que tu évoquais tout à l’heure… l’action hypoglycémiante est moindre…

Emmanuel Cosson — Exactement.

Ronan Roussel — Alors, qu’en est-il des protections cliniques ?

Emmanuel Cosson — Donc, ils ont regardé cela suivant la clairance — pareil, ils ont fait plusieurs catégories…

Ronan Roussel — Avec in inhibiteur de SGLT2 ?

Emmanuel Cosson — Voilà. Avec la canagliflozine. Donc, ils ont fait soit quatre catégories, soit deux et en gros, il n’y a pas d’interaction. C’est-à-dire qu’on a bien une réduction des événements cardiovasculaires sous canagliflozine même si on baisse moins l’HbA1c, etc., en sachant que dans l’étude CANVAS ils n’ont pas pris des clairances en dessous de 30, donc on n’est pas dans l’insuffisance rénale sévère. Avec quand même une interaction pour les infarctus du myocarde, c’est-à-dire qu’on a une réduction de 38 % en cas d’insuffisance rénale et pas de réduction des infarctus du myocarde…

Ronan Roussel — Donc encore mieux…

Emmanuel Cosson — Encore mieux s’il y a une insuffisance rénale et pareil pour les accidents vasculaires cérébraux, très important.

Ronan Roussel — La glycosurie est plus faible…

Emmanuel Cosson — Oui, exactement.

Ronan Roussel — … parce qu’on filtre moins, en particulier du glucose, mais on garde le bénéfice, donc cela ne passe peut-être pas par la glycosurie seulement.

Emmanuel Cosson — Exactement. Moi, ce que je trouve intéressant, c’est que toutes ces nouvelles études changent le paradigme. Je ne sais pas si vous vous souvenez, mais dans ACCORD, dans VADT, on avait une protection cardiovasculaire seulement chez les patients qui n’étaient pas trop graves : ceux qui avaient une HbA1c inférieure à 8 %, qui étaient en prévention primaire, qui avaient un score calcique coronaire bas. Et maintenant, on arrive dans des études où on dit : « oui, il y a une insuffisance rénale, ils sont en prévention secondaire, cela marche encore mieux. » Et donc, je crois qu’il y a un vrai espoir.

Ronan Roussel — Bien sûr. Et puis, peut-être même faut-il revoir les recommandations qui disent « attention il est déjà trop malade, on ne peut plus rien pour lui ». En gros, l’objectif de 8-9 % … non, peut-être, c’est le retour de balancier. Ça, c’est pour le diabètique de type 2, mais le patient de type 1 parfois aussi est malade, en particulier du rein et donc du cœur. Vous avez aussi des données dans le type 1 ?

Étude InTandem2 : sotagliflozine dans le diabète de type 2

Lyse Bordier — Il y a eu des études, notamment inTandem2^[3] qui a été présentée par Bertrand Cariou : sotagliflozine, donc un inhibiteur des SGLT1 et des SGLT2, chez les diabétiques de type 1 sous pompe ou multi-injections avec les résultats à un an. En termes d’efficacité, on a une réduction de 0,2-0,3 points d’hémoglobine glyquée, une perte de poids, mais surtout un bénéfice en termes d’amélioration de la qualité de vie et du temps dans la cible, avec sur la sous-partie qui avait eu un CGM, parfois un gain de trois heures dans l’objectif glycémique fixé. Donc des données intéressantes. Sur la sécurité, un peu plus d’acidocétoses, donc des cétoses sans acidose, et des acidocétoses mais pas euglycémiques, hyperglycémiques. Bertrand concluait en disant qu’évidemment il y aurait une éducation à faire chez ces patients pour dépister…

Ronan Roussel — Ce ne sera pas pour tout le monde…

Empagliflozine dans le diabète de type 1

Ronan Roussel — Et très brièvement, Emmanuel, sur l’empagliflozine et le diabète type 1, il y avait aussi des choses ?

Emmanuel Cosson — Oui, ce matin [étaient présentés les essais EASE] ^[4] : pareil, un temps dans la cible augmenté de trois heures, c’est super. Alors, ils avaient testé plusieurs dosages de l’empagliflozine et il y a plus d’acidocétoses sauf avec la dose de 2,5 mg par jour, qui est une petite dose, qui a été moins efficace sur le plan métabolique, etc., mais quand même efficace significativement.

Ronan Roussel — Y compris sur le plan cardiovasculaire, si je me rappelle bien…

Emmanuel Cosson — Alors, sur le plan cardiovasculaire, moi je trouve qu’il faut aller plus loin…

Ronan Roussel — Ah non, c’était 10 et 25, pardon.

Emmanuel Cosson — Donc là, ce sont vraiment des petites doses, parce que dans le type 1 on a besoin de doses moindres que dans le diabète type 2, en fait.

Ronan Roussel — Peut-être, oui, personnalisée.

Lyse Bordier — Et cela améliorait aussi la variabilité glycémique.

Emmanuel Cosson — Tout à fait. Donc, variabilité améliorée, le temps dans la cible, l’hémoglobine glycosylée, avec moins d’hypoglycémies que dans l’étude avec l’empagliflozine.

Ronan Roussel — Merci beaucoup. Beaucoup de données assez enthousiasmantes sur la thérapeutique, vous l’avez vu. Merci de votre attention.

 

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Citer cet article: Prévention cardiovasculaire et rénale chez le diabétique : nouveautés de l’EASD 2018 - Medscape - 10 oct 2018.