Amylose à transthyrétine héréditaire : TEGSEDI, traitement antisens, disponible en ATU

Stéphanie Lavaud

16 octobre 2018

France — Du nouveau dans l’amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh). Les patients atteints de cette maladie rare disposent en effet désormais d’une nouvelle option de traitement, TEGSEDITM (inotersen). Comme le patirisan (ONPATTRO TM ), ce traitement approuvé par l’EMA dans les polyneuropathies de stade 1 et 2 est issu de la technologie antisens mais c’est le seul à pouvoir être injecté en sous-cutané. Doté d’une AMM depuis le 6 juillet 2018, l’inotersen est aujourd’hui disponible en ATU permettant un accès précoce au médicament pour les patients ATTRh qui seraient éligibles [1]. TEGSEDITM est commercialisé en France par Akcea Therapeutics, filiale de Ionis Pharmaceuticals, spécialisé dans cette technologie. TEGSEDITM vient tout juste d’être approuvé par la FDA [2].

Options thérapeutiques à présent disponibles :

  • La greffe hépatique ;

  • Un traitement stabilisateur de la transthyrétine (tafamidis) ;

  • 2 traitements qui empêchent et diminuent la production de transthyrétine (inotersen et patisiran).

Dépôt extracellulaire de substance amyloïde

Comme 80 % des maladies rares, l’ATTRh est une maladie génétique et héréditaire. Elle fait partie des neuropathies amyloïdes familiales, génératrices de polyneuropathies périphériques, et est liée à une mutation ponctuelle du gène de la transthyrétine, plus fréquemment retrouvée dans certaines populations (notamment dans le Nord du Portugal). Elle entraîne un dépôt extracellulaire de substance amyloïde sur les fibres nerveuses périphériques et autonomes, mais également sur d’autres organes comme le cœur, des intestins, des yeux, des reins, et possiblement le système nerveux central, la glande thyroïde et la moelle osseuse. En France, la maladie se déclare majoritairement vers 50/60 ans. Selon les formes cliniques, l’amylose à transthyrétine familiale aboutit au décès dans un délai variant de 3 à 15 ans suivant l’apparition des symptômes.

120 mutations répertoriées

La maladie est due à des mutations (plus de 120 répertoriées) du gène de la protéine de transport transthyrétine (ou TTR). Synthétisée par le foie, la protéine anormale (un tétramère composé de 4 sous-unités identiques) se dépose sous forme de substance « amyloïde » toxique (fibrilles) dans les tissus altérant leurs fonctions.

L’oligonucléotide antisens inotersen a donc été conçu pour limiter la production de transthyrétine ou protéine TTR mutée. En se liant sélectivement dans le noyau cellulaire à l’ARN messager (ARNm) qui code pour la transthyrétine, il entraîne la dégradation de l’ARNm empêchant ainsi la synthèse et production de TTR (voir encadré).

Technologie antisens : comment ça marche ?

Les molécules antisens ou oligonucléotides antisens (ASOs) sont de courts fragments d’acides nucléiques (12 à 25 nucléotides), synthétiques et chimiquement modifiés. Cette séquence nucléotidique est complémentaire de l’ARN messager (ARNm) ciblé comme étant responsable de la production de la protéine à l’origine de la pathologie (protéine TTR dans le cas de l’amylose à TTR). L’appariement de l’ASO à l’ARNm bloque l’étape de traduction par les ribosomes de l’ARNm en protéine. La dégradation de l’ARNm ciblé conduit ainsi à une inhibition de la synthèse protéique.

Rapport bénéfice risque favorable

Le rapport bénéfice risque favorable de TEGSEDI™ a été démontré dans l’étude pivot NEURO-TTR, multicentrique, internationale, randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 172 patients ATTRh sur une durée de 15 mois publiée dans le NEJM[3].

Les variations versus la valeur d’inclusion des deux critères d’évaluation principaux (scores mNIS+7 et Norfolk QoL-DN) ont montré un bénéfice statistiquement significatif en faveur du traitement par inotersen à 66 semaines avec des différences respectives cliniquement pertinentes par rapport au placebo de -19,7 sur la mNIS+7 (p < 0,000004) et de -11,7 (p < 0,0001) sur la Norfolk. Cent trente-cinq patients de l’étude ont pu continuer le traitement par inotersen dans la phase d’extension ouverte, actuellement en cours.

Attention aux thrombopénies et aux glomérulonéphrites

Concernant la sécurité de TEGSEDITM, cinq décès sont survenus dans le groupe TEGSEDI™ au cours de l’étude Les évènements indésirables les plus fréquents (> 10 %) et avec une incidence au moins double par rapport au placebo étaient des réactions au site d’injection, nausées, céphalées, œdème périphérique, vomissement, une fièvre, des frissons, une anémie, une diminution des plaquettes et une thrombopénie. La moitié (54 %) des patients a eu une diminution de la numération plaquettaire sous le seuil de 140 000 plaquettes/mm3. Trois évènements indésirables à type de glomérulonéphrite sont survenus pendant l’étude. 2 étaient réversibles à l’arrêt du traitement et 1 a conduit à l’hémodialyse du patient.

Les patients qui reçoivent TEGSEDITM doivent donc faire l’objet d’une surveillance plaquettaire toutes les 2 semaines pour prévenir une thrombopénie potentielle ainsi que d’une surveillance biologique rénale chaque trimestre afin de prévenir une éventuelle glomérulonéphrite.

Aux Etats-Unis, ces deux effets indésirables font l’objet d’une information de sécurité particulière (black box).

 

En pratique

TEGSEDITM se présente sous la forme d’une seringue pré-remplie, prête à l’emploi, ne nécessitant pas de prémédication ou de préparation particulière avant l’injection sous-cutanée.

La dose recommandée est de 284 mg d’inotersen par injection sous-cutanée, une fois par semaine (pouvant être administrée en auto-injection par le patient ou par une infirmière à domicile).

 

 

 

 

 

 

 

 

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