Diclofénac : des risques CV et gastro-intestinaux aussi avec les faibles doses !

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

9 octobre 2018

Aarhus, Danemark, Paris, France – Une nouvelle étude suggère un risque plus élevé d’événements cardiovasculaires avec le diclofénac même à faible dose et pour des durées d’utilisation courtes (30 jours) comparé à d’autres traitements (paracétamol, ibuprofène, naproxène). Les auteurs préconisent donc de ne pas utiliser le diclofénac en automédication – ce qui est le cas dans certains pays –, et quand il est prescrit, de le donner en seconde intention après d’autres anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). De son côté, l’Agence nationale de sécurité des médicaments (ANSM) en profite pour rappeler aux médecins l’importance de bien respecter l’AMM des médicaments contenant du diclofénac (Voltarène® et génériques), et en particulier les contre-indications et les mises en garde [2].

Essais simulés à partir des registres danois

« Le diclofénac est l’anti-inflammatoire non stéroïdien le plus utilisé : il l’est dans de nombreux pays qu’ils soient à bas, moyens ou hauts revenus. Connaitre son profil de risque cardiovasculaire est donc essentiel, d’autant que les Agences de Santé Européennes renouvellent régulièrement leurs avertissements sur son utilisation, écrivent les auteurs. Mais il n’a pas fait l’objet de comparaison directe avec les AINS traditionnels dans des essais contrôlés et randomisés et il serait aujourd’hui non éthique de les réaliser, compte-tenu de ce que l’on sait sur les risques. »

Pour pallier ce manque et approfondir la question de la sécurité du diclofénac, même à faible dose, deux chercheurs danois et un chercheur américain ont conduit une série d’études de cohortes censées mimer de façon stricte le protocole d’essais cliniques (emulated trial design). En se fondant sur le registre national de patients danois, les chercheurs ont « enrôlé » des individus pour lesquels le système de soins disposait des traces informatiques de toutes leurs prescriptions au moins 1 année avant le début de l’étude. Ainsi, les 1 370 832 individus qui avaient initié un traitement par diclofénac ont été comparé à ceux qui n’en prenaient pas ou prenaient des comparateurs, soit trois groupes : 

  • Groupe AINS : 3 878 454 individus ayant initié un traitement par ibuprofène et 291 490 individus ayant démarré avec du naproxène;

  • Groupe paracétamol : 764 781 individus;

  • Groupe non utilisateur d’AINS : 1 303 209 individus n’ayant consommé aucun AINS.

Dans tous les modèles, les individus enrôlés ont été suivis depuis le début (janvier 1996) jusqu’à la survenue d’un événement non fatal, du décès, perdu de vue, 30 jours de suivi, selon ce qui arrivait en premier.

Augmentation de 50% du risque d’événements indésirables CV

Après s’être prémuni contre un certain nombre de biais statistiques, les chercheurs ont établi les résultats suivants :

L’incidence du taux de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs à 30 jours est augmentée de :

  • 50% chez les nouveaux utilisateurs de diclofénac comparés aux individus qui n’ont démarré aucun des traitements cités (incidence rate ratio : 1,5, [IC95% : 1,4 to 1,7]),

  • 20 % par rapport aux utilisateurs d’ibuprofène ou de paracétamol (dans les 2 cas, RR : 1,2, [IC95% : 1,1 to 1,3]),

  • 30% par rapport à ceux qui prennent du naproxène (RR : 1,3, [IC95% : 1,1 to 1,5]).

Ce risque accru a été observé pour la fibrillation auriculaire et le flutter, l’AVC ischémique, l’insuffisance cardiaque, et l’infarctus du myocarde ; chez les individus des deux sexes, à tous les âges, et même pour de faibles doses de diclofénac.

 « Bien que le risque relatif d’évènements cardiaques majeurs ait été le plus élevé chez les individus avec un niveau de risque bas ou modéré à l’inclusion (par ex, un diabète), ce sont chez les individus avec un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque que le risque absolu était le plus important » précisent les auteurs. 

Risques cardiovasculaires et gastro-intestinaux

Démarrer un traitement avec du diclofénac augmentait aussi le risque de saignement du tractus gastro-intestinal haut à 30 jours de 4,5 fois par rapport aux non-utilisateurs, de 2,5 fois par rapport à l’initiation d’ibuprofène ou de paracétamol, et de la même façon que le naproxène.

« En tenant compte des risques cardiovasculaires et gastro-intestinaux, il y a peu d’arguments justifiant la mise en route d’un traitement par diclofénac en première intention avant l’utilisation des AINS traditionnels, écrivent les auteurs. Il est temps de reconnaitre les risques potentiels pour la santé du diclofénac et de réduire son utilisation. De plus, dans les études de sécurité, choisir le diclofénac comme groupe de référence comme preuve de la sécurité des inhibiteurs sélectifs des COX-2 est une erreur (voir encadré sur les mécanismes). Les essais futurs devraient plutôt utiliser de l’ibuprofène à faible dose (≤1200 mg/jour) ou du naproxène (≤500 mg/jour) comme comparateurs ».

Il est temps de reconnaitre les risques potentiels pour la santé du diclofénac et de réduire son utilisation Les auteurs

Rappel du bon usage du diclofénac

Enfin, concluent-ils, le diclofénac ne devrait pas être disponible en ventre libre (OTC) et, quand il est prescrit, devrait être accompagné d’un avertissement clairement visible sur la boîte prévenant des risques.

Face à ce réquisitoire sans appel contre le diclofénac, l’ANSM a été particulièrement prompte à réagir en rappelant les règles de bon usage du diclofenac :

  • instauration du traitement précédée d’une évaluation attentive prenant en compte les risques cardiovasculaires du patient,

  • utilisation de la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes.

L’Agence signale, par ailleurs, qu’une nouvelle évaluation des données de sécurité du diclofénac sera conduite en début d’année 2019 au niveau européen et qu’elle prendra en compte cette étude réalisée au Danemark.

Diclofénac : un inhibiteur mixte COX-1 et COX-2

L'effet thérapeutique des AINS est obtenu grâce à la réduction de la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires par l'inhibition de la cyclo-oxygénase (COX) dont il existe 2 isotypes. Les AINS diffèrent par leurs effets indésirables en fonction de la sélectivité de leur inhibition de l’une et l’autre des formes. Le diclofénac est, lui, un inhibiteur mixte agissant à la fois sur la COX-1 et la COX-2, avec une activité préférentiellement dirigée contre la COX-2. « En raison de sa courte demi-vie de 1 à 2 heures, le diclofénac est prescrit à des doses suffisamment élevées pour que l’analgésie soit efficace suffisamment longtemps », expliquent les auteurs. La concentration plasmatique de diclofénac dépasse donc largement celle nécessaire pour inhiber la COX-2 et, de fait, inhibe aussi la COX-1, ce qui explique les effets gastro-intestinaux. « Au fur et à mesure de la décroissance de la concentration plasmatique, l’effet sur la COX-1 diminue progressivement, générant une fenêtre d'inhibition pure de la COX-2, ce que ne font ni l'ibuprofène ni le naproxène dont l’effet inhibiteur sur la COX-1 dépasse celui de la COX-2 pendant toute la durée d’action » ajoutent-ils. L'inhibition sélective de la COX-2 favorise la thrombose en inhibant la génération de PGE2. Parmi les autres facteurs contribuant à la toxicité cardiovasculaire des inhibiteurs de la COX-2, on peut citer l’accélération de l’athérogénèse, l’élévation ou la déstabilisation de la pression artérielle et le risque de décompensation de l’insuffisance cardiaque. L’inhibition de la COX-2 pourrait donc rendre les patients plus sensibles aux arythmies telles que la fibrillation auriculaire et être particulièrement nocif au cours de l'ischémie myocardique, en affectant l’équilibre entre thromboxane et la prostacycline.

 

 

 

 

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