Berlin, Allemagne — La double action de la « twincrétine » en développement LY3298176, à la fois agoniste du récepteur du polypeptide insulinotropique dépendant du glucose (GIP) et agoniste du récepteur du GLP-1 (voir encadré), permet de réduire de façon très marquée l’HbA1c et le poids chez des patients diabétiques de type 2, selon les résultats d’une étude de phase 2b présentés à l’occasion de l’EASD 2018 et publiés simultanément dans le Lancet[1,2].
« Les résultats de cet essai clinique de phase 2b évaluant cet agoniste GIPR/ GLP-1R sont sans précédent et les impressionnantes baisses de glycémie et de poids observées pourraient en faire une nouvelle option thérapeutique pour les diabétiques de type 2 », s’est enthousiasmé l’auteur principal de l’étude, le Dr Juan Pablo Frias (Institut National de recherche, Los Angeles, Etats-Unis), lors de la présentation des résultats.
A 6 mois, 71 % des patients ont au moins perdu 5 % de leur masse initiale
L’étude présentée par le Dr Juan Frias a inclus 318 patients diabétiques de type 2 depuis 9 ans en moyenne, traités ou non par metformine, dont l’HbA1c était comprise entre 7 et 10,5 % et l’IMC entre 23 à 50 kg/m².
Ils ont été randomisés pour recevoir pendant 26 semaines, 4 doses hebdomadaires croissantes de LY3298176 en sous-cutané (1, 5, 10 ou 15 mg) ou l’agoniste exclusif du récepteur GLP-1 dulaglutide 1,5 mg/sem en SC (Trucility®, Lilly) ou un placebo.
Le traitement a permis une baisse respective de l’HbA1c de 1,06 %, 1,73 %, 1,89 % et 1,94 % (selon les doses croissantes de la molécule) contre une tendance similaire de 1,21 % avec le dulaglutide et 0,06 % avec le placebo.
Un taux d’HbA1c inférieur à 7 % a été obtenu dans 32,4 %, 69,1 %, 90 % et 77,4 % avec les doses croissantes de LY3298176, contre 51,9 % avec le dulaglutide. Pour le seuil des 6,5 % d’HbA1c, ces chiffres sont respectivement de 15,4 %, 63,6%, 82%, 58,5 % contre 38,9 % avec le comparateur.
L’un des effets qui a le plus fait réagir l’assistante reste l’impact sur la perte de poids : 71 % des patients sous LY3298176 ont au moins perdu 5 % de leur masse initiale (contre 22% avec le dulaglutide, 0% avec le placebo) et 39 % ont perdu plus de 10 % de leur masse initiale (contre 9 % des patients avec le dulaglutide, 0% avec le placebo).
Tolérance : un risque de pancréatite ?
Sur cette période de 26 semaines, le traitement a globalement été bien toléré et les effets indésirables les plus fréquents étaient digestifs modérés et transitoires. Les effets gastro-intestinaux étaient dose-dépendants (23,1% pour 1 mg, 32,7 % pour 5 mg, 51 % pour 10 mg et 66 % pour 15 mg).
La perte d’appétit était le deuxième effet secondaire le plus fréquent (3,8 % pour 1 mg, 20 % pour 5 mg, 25,5 % pour 10 mg et 18,9 % pour 15 mg versus 5,6 % avec le dulaglutide et 2 % avec la placebo).
Autres points importants : aucune hypoglycémie sévère n’a été rapportée et le rythme cardiaque était similaire dans les bras LY3298176 et dulaglutide. Ceci pourrait donner au LY3298176 un avantage sur une autre « twincrétine » en développement, le double agoniste GLP-1R/GCGR MEDI0382 (MedImmune), qui a lui aussi montré des résultats intéressants sur la glycémie, mais qui induirait une augmentation de la fréquence cardiaque de 6 à 8 bpm [3].
Concernant la tolérance à plus long terme, dans un éditorial du Lancet, les Drs Michael Stumvoll (Leipzig, Allemagne) et Matthias Tshop (Munich, Allemagne) soulignent que même si cela n’a pas été le cas dans l’étude, il semble possible que les twincrétines puissent avoir un effet pancréatique et majorer le risque de pancréatite.
Reste qu’à ce jour, le rapport bénéfice-risque de la molécule est intéressant et que pour les éditorialistes, « ces résultats confirment que les stratégies double, voire triple-agonistes sont prometteuses, et qu’elles pourraient avoir un réel impact sur les épidémies d’obésité et de diabète de type 2 ».
Combiner deux incrétines pour potentialiser leurs effets
-Les agonistes du récepteur du GLP-1 améliorent le contrôle métabolique
-en majorant la sécrétion d’insuline en réponse à la consommation de glucose
-en diminuant les apports alimentaires
-en ralentissant le transit gastrique
-en diminuant le taux de glucagon dans le plasma
-Les récepteurs du GIP (dont aucun agoniste n’a encore été testé) sont exprimés dans des tissus impliqués dans le métabolisme,
-les ilots pancréatiques
-le système nerveux central
-les adipocytes
Le GIP agit sur :
-la libération des cellules K dans le duodénum
-la stimulation de la libération d’insuline
-effets modérés sur la vidange gastrique
-pas d’inhibition notable de la sécrétion de glucagon
-pas d’effets notables sur la satiété ou le poids corporel
-effets notables sur la croissance et la survie des cellules bêta
-action insulinotropique déficiente dans le DT2.
Les premières données in vitro ont montré que le LY3298176 est actif sur les récepteurs GIP et GLP-1. Chez l’animal, la molécule permet une action hypoglycémiante en combinant l’effet sur les deux récepteurs. Chez les adultes sains, elle permet une perte de poids et une amélioration de la tolérance au glucose.
| Le Dr Frias a des liens d’intérêt avec Eli Lilly,AstraZeneca, Johnson and Johnson, Merck, Novo Nordisk, Sanofi, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elcelyx Therapeutics, Janssen, Lexicon Pharmaceuticals, Ligand Pharmaceuticals, Novartis, Pfizer, et Theracos. Tschöp a des liens d’intérêt avec ERX Pharmaceuticals. Stumvoll a des liens d’intérêt avec AstraZeneca. |
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Citer cet article: Twincrétine : un double agoniste GIPR/GLP-1R pour un double effet HbA1c et poids - Medscape - 9 oct 2018.
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