Ciseaux génétiques CRISPR/Cas9 : des dommages collatéraux inattendus

Kate Kelland, Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

27 juillet 2018

Londres, Royaume-Uni (adaptation Reuters)— Alors que les premiers essais cliniques de thérapie génique utilisant les ciseaux génétiques CRISPR Cas 9 débutent cette année, une nouvelle étude montre que la technique révolutionnaire pourrait endommager l’ADN qui se situ autour de la zone à modifier, et ce dans des proportions inattendues.

Ces données, publiées dans la revue Nature Biotechnology du 16 juillet[1], pourraient porter un certain coup aux thérapies géniques en développement avec la technique CRISPR/Cas9.

« Nous avons observé que les modifications de l’ADN avaient été sérieusement sous-estimées », a commenté le Pr Allan Bradley (Wellcome Sanger Institute, RU), co-auteur de l’étude qui ajoute : « toutes les personnes qui pensent utiliser cette technologie pour de la thérapie génique » doivent procéder avec beaucoup de précautions et être très attentives « afin de repérer d’éventuels effets délétères ».

 
Nous avons observé que les modifications de l’ADN avaient été sérieusement sous-estimées. Pr Allan Bradley
 

Pour rappel, la technique de « couper/coller » de l’ADN est déjà largement utilisée en recherche fondamentale et est vue, pour beaucoup comme une voie prometteuse pour lutter contre certaines maladies comme le VIH, le cancer ou la béta thalassémie.

Une technique moins sure que prévue ?

Jusqu’ici, d’après les observations sur plusieurs variétés de cellules, les chercheurs pensaient que les mécanismes naturels de réparation de l’ADN suivant la coupure du Cas9 n’induisaient que des petites insertions ou délétions de moins de 20 paires de bases ou des modifications de quelques centaines de nucléotides dans de rares cas. 

En conséquence, Cas9 a été considéré comme raisonnablement spécifique et des premiers essais cliniques utilisant les ciseaux génétiques Cas9 ont été autorisés (clinicaltrials.gov: NCT03081715, NCT03398967, NCT03166878, NCT02793856, NCT03044743, NCT03164135).

 
Ces résultats ne doivent pas créer la panique ou faire perdre la foi en ces méthodes lorsqu’elles sont réalisées par des gens qui savent ce qu’ils font. Robin Lovell-Badge
 

Toutefois, le mois dernier deux études ont suggéré que l’outil génétique pouvait augmenter le risque d’oncogenèse de certaines cellules[2, 3].

Et aujourd’hui, l’étude de Bradley et coll., qui a porté sur des cellules de souris (cellules souches embryonnaires, cellules progénitrices hématopoïétiques) et des cellules humaines (lignée cellulaire différentiée), montre que la technique CRISPR/Cas9 induit fréquemment des mutations étendues (délétions de plusieurs kilobases, insertions, réarrangements complexes).

Les chercheurs précisent, notamment, que certaines mutations sont trop éloignées du site ciblé par Cas9 pour être visualisées par des méthodes et des analyses standard.

Interrogé sur ces résultats, Robin Lovell-Badge, spécialiste des cellules souches au Francis Crick Institute (Royaume-Uni) indique que ces travaux soulignent l’importance de travailler avec beaucoup d’attention pour « vérifier que les altérations de la séquence ADN sont bien celles qui sont attendues et seulement celles-là ». Il ajoute : « Ces résultats ne doivent pas créer la panique ou faire perdre la foi en ces méthodes lorsqu’elles sont réalisées par des gens qui savent ce qu’ils font ».

 

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