Cancer non métastatique de la prostate résistant : une deuxième AMM aux Etats-Unis

Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

25 juillet 2018

Washington, Etats-Unis   Après l’apalutamide (Erleada®, Janssen Biothech), approuvé en début d’année par la Food and Drug Administration (FDA), un deuxième inhibiteur des récepteurs aux androgènes, l’enzalutamide (Xtandi®, Astellas Pharma) vient d’être validé par l’agence américaine du médicament, sur les mêmes critères, dans le traitement des patients atteints de cancer non métastatique de la prostate résistant à la castration (nmCRPC).

Alors que des progrès significatifs ont été enregistrés ces dernières années dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), aucune option valable n’est apparue pour les patients sans métastases. Jusqu’à ce que l’apalutamide soit approuvé en février dernier dans cette population, en considérant la survie sans métastases, sans connaitre les répercussions à plus long terme sur la survie globale.

Depuis 2010, cinq molécules ont été validées par la FDA pour traiter les patients mCRPC. A chaque fois, l’autorisation de mise sur le marché a été attribuée en se basant sur l’amélioration de la survie globale obtenues avec les traitements dans les essais cliniques. L’enzalutamide est ainsi indiqué, depuis 2015 en France, chez ces patients métastatiques.

Reconsidérer les critères

Dans un article publié dans le New England Journal of Medicine (NEJM), les Drs Julia Beaver, Paul Kluetz et Richard Pazdur, affiliés au centre recherche et évaluation des médicaments et au département oncologie de la FDA, évoquent les raisons qui ont amené l’agence à reconsidérer le critère d’évaluation qui autorise désormais cette indication [1].

Pour rappel, l’hormonothérapie est le traitement de référence des cancers de la prostate localement avancés. Malgré cette castration chimique, certains patients traités par chirurgie ou radiothérapie peuvent avoir une hausse de l’antigène prostatique (PSA) et présenter un échappement biologique. Toutefois, plusieurs années peuvent s’écouler avant l’apparition de métastases.

Chez ces patients nmCRPC, « de si longues périodes de survie et la possibilité de recourir ultérieurement à plusieurs thérapies (…) amènent à considérer la survie globale comme un critère peu pratique à prendre en compte et à se tourner vers d’autres critères d’évaluation », ont indiqué les auteurs.

Ils expliquent qu’un comité de la FDA s’est spécialement réuni pour discuter de la pertinence d'autres critères en tenant compte de l’évolution de la maladie. Ils ont ainsi décidé de valoriser la survie sans métastases, considérant que la transition vers le stade mCRPC est suffisamment délétère pour que des traitements adaptés soient envisagés afin de retarder cette progression.

Survie sans métastases triplée

Cette décision a conduit à valider en début d’année l’apalutamide, premier inhibiteur des récepteurs aux androgènes indiqué dans le traitement des patients nmCRPC. L’autorisation s’est appuyée sur les résultats de l’étude SPARTAN[2], qui a rapporté une survie sans métastases multipliée par trois chez les patients nmCRPC prenant le traitement.

Dans cet essai,1207 hommes traités pour un cancer de la prostate et en échappement biologique malgré une hormonothérapie (taux de PSA doublé en moins de dix mois) ont été randomisés pour recevoir un traitement oral par apalutamide (240 mg par jour) ou un placebo. Ils ont été suivis jusqu’à l’apparition des premières métastases.

Les résultats montrent que la survie médiane sans métastases est de 40,5 mois chez ces patients sous inhibiteurs, contre 16,2 mois chez ceux du groupe placebo. Si le recul n’est pas encore suffisant pour évaluer la survie globale, les données ont, par ailleurs, révélé une amélioration avec le traitement du délai entre l’apparition des métastases et la survenue du décès.

L’inhibiteur était globalement bien toléré. La FDA a donc estimé que l’apalutamide était suffisamment efficace et avec un profil de sécurité satisfaisant pour traiter ces patients, faisant de l’inhibiteur le premier traitement de référence dans cette indication. Elle permet ainsi aux patients confrontés à une hausse de PSA d’être traités plus tôt, avant apparition des métastases.

Enzalutamide : feu vert de la FDA  

L’enzalutamide, déjà indiqué dans le traitement des patients avec métastases, a donc été approuvé sur les mêmes critères, en se basant sur l’essai PROSPER, dont les résultats ont été également publiés dans cette édition du NEJM [3]. L’inhibiteur a montré des performances similaires à celles de son prédécesseur, avec une survie sans métastases presque triplée et un risque de développer des métastases réduit de plus de 70%.

Cette étude a inclus 1 401 patients non métastatiques. Ils ont reçu par voie orale, soit de l’enzalutamide (160 mg/jour), soit un placebo, en plus de la castration chimique par hormonothérapie initiée après traitement de leur cancer de la prostate. L’inhibiteur a permis d’augmenter la médiane de survie sans métastases de presque deux ans (36,6 mois contre 14,7 dans le groupe placebo).

En termes d’effets secondaires, les plus fréquemment observés avec l’enzalutamide vs placebo (≥10%) sont : la fatigue (40% vs 20%), les bouffées de chaleur (13 % vs 7,7%), l’hypertension (12 %vs 5,2%), les étourdissements (12 % vs 5,2 %), les nausées (11 % vs 8,6 %) et les chutes (11 % vs 4,1 %). Globalement, les effets secondaires ≥ grade 3 et les décès liés au traitement étaient plus nombreux dans le bras enzalutamide (31 % vs 23 %) et (3,4 % vs 0,6 %), respectivement. Les sorties d’étude pour mauvaise tolérance étaient de 9,4 % dans le bras « traitement actif » et de 6 % dans le bras placebo.

Enfin, un autre inhibiteur de récepteur aux androgènes, le darolutamide, pourrait également être validé. Il est actuellement évalué dans cette même indication dans l’essai de phase 3 ARAMIS. Etant donné qu’il passe moins facilement la barrière encéphalique, il pourrait être avantagé puisqu’il semble encore mieux toléré que les deux précédents inhibiteurs.

Interrogé par Medscape édition française, le Pr Karim Fizazi (Institut Gustave Roussy, Villejuif) estime que « l’arrivée de ces molécules dans cette indication confirme la tendance actuelle favorisant l’utilisation plus précoce des traitements, étant donné les bénéfices observés chez ces patients atteint d’un cancer amené à progresser ».

Cette évolution est d’autant plus bienvenue que les patients se retrouvaient sans alternatives. « Il faut bien comprendre que la situation est très anxiogène pour eux. Malgré l’hormonothérapie, ils sont confrontés à une hausse du PSA, mais l’absence de métastases à l’imagerie les empêche de bénéficier d’un autre traitement ».

« Même s’il n’est pas encore démontré formellement que ces patients vont pouvoir vivre mieux et plus longtemps, les résultats des essais PROSPER et SPARTAN sont très positifs. Il y a dix ans, il aurait été difficile de croire à une telle amélioration. Il n’est pas surprenant que la FDA ait approuvé », poursuit le spécialiste du cancer de la prostate.

Selon lui, « il est probable que l’agence européenne des médicaments (EMA) suive l’avis de la FDA, mais on peut se demander si l’assurance maladie acceptera de rembourser un médicament dont le bénéfice en termes de survie globale et de qualité de vie n’a pas été démontré ».

 
L’arrivée de ces molécules dans cette indication confirme la tendance actuelle favorisant l’utilisation plus précoce des traitements Pr Karim Fizazi
 

Progrès de l’imagerie

L’utilisation de la survie sans métastases comme critère de référence pose aussi la question de la définition de la population cible, qui dépend des progrès dans la détection des métastases, ont, par ailleurs, commenté les membres de la FDA. L’arrivée de techniques d’imagerie plus sensibles pourrait en effet réduire la part de patients non métastatiques.

« Les nouvelles générations d’appareil d’imagerie sont effectivement en train de changer la donne », a confirmé le Pr Fizazi. Le PET-Scan choline, qui s’est déjà montré davantage utile pour la réalisation du bilan de l’extension du cancer, pourrait être supplanté par le PSMA PET-scan encore plus performant, qui devrait être bientôt disponible en France, précise-t-il.

Si l’enzalutamide est désormais indiqué en présence ou non de métastases, ce n’est pas le cas de l’apalutamine indiqué uniquement chez les nmCRPC. Les experts de la FDA estiment que les traitements pourraient être adaptés selon les métastases détectées, celles qui sont localisées n’ayant pas les mêmes répercussions en termes de survie que celles situées à distance.

Ils précisent que des efforts sont actuellement menés pour standardiser les protocoles de recherche en tenant compte de ces facteurs pour les futurs essais évaluant le traitement des patients nmCRPC. Avec l’objectif notamment d’identifier des sous-groupes plus à risque de développer des métastases.

 

 
Les nouvelles générations d’appareil d’imagerie sont effectivement en train de changer la donne  Pr Fizazi
 

 

 

 

 

 

 

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....