Nouvelles AMM européennes pour les thérapies CAR T-Cells Kymriah et Yescarta

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

31 août 2018

 

France – Actualisation : Les thérapies par CAR T-Cells, tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis) et axicabtagene ciloleucel (Yescarta®, Gilead) ont obtenu une AMM européenne le 28 août dernier.

Kymriah sera indiqué chez les patients de moins de 26 ans comme traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B réfractaire ou récidivante et chez les adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaires à au moins deux lignes de thérapie systémique.

L'axicabtagene ciloleucel sera indiqué chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaires ou de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) après aux moins deux lignes de thérapie systémique.

Dans un premier temps, le laboratoire Novartis prévoit de lancer son produit en Europe dans l'indication pédiatrique. Il précise également que la disponibilité des traitements dépendra de multiples facteurs en fonction des pays, notamment de la certification des centres anticancéreux et des procédures de remboursement. Pour rappel, le coût de ces thérapies est estimé à plusieurs centaines de milliers de dollars (475 000 dollars, soit, un peu plus de 408 000 euros pour Kymriah®).

Pour l'instant les deux thérapies sont disponibles en France depuis fin juillet dans le cadre d'ATU de cohorte.

 

 

Hémato-oncologie: feu vert de l’EMA pour les 2 premiers traitements par lymphocytes CAR T 

 

Londres, Royaume-Uni/3juillet 2018—Dans les pas de la FDA américaine, l’agence européenne du médicament (EMA) s’est prononcée en faveur de l’autorisation de mise sur le marché de deux traitements innovants par lymphocytes CAR T (cellules T porteuses d’un récepteur chimérique).

Il s’agit de Kymriah (tisagenlecleucel) qui sera indiqué comme traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)  et du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB)  et de Yescarta (axicabtagene ciloleucel) pour le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) [1].

Transformer les lymphocytes T autologues en médicaments « vivants »

Les CAR T cells sont fabriquées  individuellement pour chaque patient. En pratique, des lymphocytes T sont prélevés puis modifiés génétiquement et réinjectés au patient. Ce processus prend environ 3 semaines.

Les modifications génétiques consistent à leur faire exprimer un récepteur artificiel, dit chimérique qui cible un antigène présent sur les cellules cancéreuses visées. Ainsi, lorsque les cellules T sont réinjectées au patient, elles se lient aux récepteurs et détruisent les cellules cancéreuses. En outre, un mécanisme de vecteur viral est inséré dans les cellules T ce qui fait que lorsqu’elles se lient aux cellules cancéreuses, les lymphocytes T prolifèrent puis cherchent et détruisent les cellules cancéreuses restantes.

Parce que les CAR T cells prolifèrent dans le corps puis deviennent dormantes, elles ont été qualifiées de « médicaments vivants ». Une seule injection suffit pour traiter le patient.

Kymriah dans la LLA et le LDGCB

Kymriah sera indiqué chez les patients de moins de 26 ans comme traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B réfractaire ou récidivante et chez les adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaires à au moins deux lignes de thérapie systémique.

L’AMM dans la LLA repose sur l’étude en ouvert B2202 qui a inclus 88 enfants et jeunes adultes[2]. En tout, 68 patients ont été traités et le traitement a pu être évalué chez 63 d’entre eux. Parmi ces 63 patients, 52 ont répondu dont 40 (63%) ont eu une réponse complète à 3 mois et 12 (19 %) une réponse complète mais avec une NFS non normalisée. Tous les patients avaient une maladie résiduelle négative (moëlle osseuse).

L’AMM dans le LDGCB s’appuie sur une étude en ouvert de phase 2, l’étude JULIET[3,4]. Dans cette étude chez 68 patients évaluables, le taux de réponse objective était de 50 % (IC 95 % : 37,6 à 62,4) avec un taux de réponse complète de 32 % (IC95% : 21,5 à 44,8). Parmi les patients en réponse compète après 9,4 mois de suivi, la durée de réponse moyenne n’était pas atteinte. Chez les patients en réponse partielle, la durée moyenne de réponse était de 3,4 mois.

Yescarta dans le LDGCB

La seconde thérapie par CAR T, Yescarta sera indiquée chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaires ou de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM) après aux moins deux lignes de thérapie systémique.

Ces indications reposent sur l’essai ZUMA-1 réalisé chez 111 patients dont 101 ont pu recevoir l’axicabtagene ciloleucel[5]. Le taux de réponse objective était de 82 %. Après 8,7 mois de suivi, 44 % des patients avaient répondu et 39 % étaient en réponse complète.

Toxicité et surveillance post-marketing

Ces traitements, qualifiés de « révolutionnaires » de par leur efficacité remarquable en une seule administration, sont toutefois associés à des événements secondaires graves, potentiellement mortels.

Les effets secondaires les plus sérieux qui sont observés avec les cellules CAR T sont le syndrome de relargage des cytokines (forte fièvre, syndrome pseudo-grippal) et des toxicités neurologiques ; les deux pouvant engager le pronostic vital. L’EMA précise que le syndrome de relargage des cytokines peut être traité avec le RoActemra® (tocilizumab).

En raison des effets secondaires sévères associés aux CAR T cells, l’EMA indique que des programmes d’éducation thérapeutique devront être mis en place pour les patients et les professionnels de santé. Aussi,  la thérapie ne pourra être administrée que par des cliniciens expérimentés et dans des centres adaptés. Des rapports de sécurité périodiques seront demandés tous les 6 mois pour les enfants de 0 à 2 ans, tous les ans pour les enfants de 2 à 4 ans et tous les trois ans pour les plus de 4 ans. Enfin, des études d’efficacité et de surveillance post-marketing seront mises en place.

La question du coût

Si la Commission Européenne se range derrière l’opinion favorable émise par l’EMA, ce qui est généralement le cas, une AMM européenne sera délivrée au deux produits dans quelques mois. Les discussions concernant le prix et le remboursement pourront alors débuter dans chaque état membre.

Des discussions qui se révèleront particulièrement importantes au vu du coût de ces traitements. Celui du Kymriah est estimé autour de 475 000 dollars, soit, un peu plus de 408 000 euros. On sait déjà que Novartis a adopté une approche basée sur les résultats – qui suppose que le laboratoire pharmaceutique ne serait remboursée que si la patient est répondeur à la fin du premier mois de traitement[6].

Pour rappel, les cellules CAR T sont également en développement dans le myélome multiple et évaluées dans certaines tumeurs solides comme le mélanome et le sarcome synovial.

 

 

 

 

 

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....