Prévention de la cardiomyopathie aux anthracyclines : essai manqué pour le carvédilol

Dr Jean-Pierre Usdin

Auteurs et déclarations

15 juin 2018

Sao Paulo, Brésil -- Le pronostic à long terme des patients traités pour un cancer est aussi lié à la prévention de la toxicité myocardique des anthracyclines.

Une étude pour la prévention de la cardiomyopathie liée aux anthracyclines par le bêtabloquant carvédilol, le CECCY Trial, présentée au 67ème congrès de l’American College of Cardiology (Orlando 2018) par l’équipe de Monica Samuel Avila et al (Sao Paulo. Brésil) a été publiée dans le JACC [1]. Malheureusement, les résultats de cet essai randomisé contre placebo chez des patientes atteintes d’un cancer du sein n’ayant reçu ni chimiothérapie ni radiothérapie auparavant, sont négatifs et portent un coup aux espoirs fondés sur le carvédilol.

Carvédilol titré vs placebo pendant la chimiothérapie

Entre 2013 et 2017, 200 patientes (âge moyen 51 ans) ayant un cancer du sein HER2 négatif, devant être traitées par chimiothérapie, ont été incluses dans l‘étude. Le traitement comportait 4 cures de cyclophosphamide (600mg/m²) et doxorubicine (60mg/m²) chaque trois semaines, puis huit semaines de paclitaxel, 80mg/m² par semaine pendant 8 semaines. Selon une répartition 1 : 1 les patientes ont été randomisées pour recevoir des doses croissantes de carvédilol adaptées avant chaque cycle de chimiothérapie ou un placebo. Ces patientes n’avaient pas eu de radiothérapie ni chimiothérapie antérieurement.

La fraction d’éjection ventriculaire gauche, (FEVG) et la fonction diastolique ont été évaluées par échocardiographie biplan (Simpson et critères diastoliques habituels) avant le traitement, puis un cycle sur deux, et au 6ème mois : la fin du protocole. Les biomarqueurs : troponine I (TnI), le BNP ont été dosés avant chaque cure et à la fin des 6 mois.

Le critère primaire est la constatation d’une diminution de la FEVG de 10% ou plus, à la fin de l’étude comparée à la FEVG initiale.

Les critères secondaires sont les modifications du taux de TnI, BNP et l’évolution des critères de dysfonction diastolique.

Le carvédilol ne prévient pas significativement la diminution de la FEVG

27 patientes (14%) ont eu une diminution ≥ 10% de la FEVG à la fin du traitement. Il n’y a pas de différence significative entre le groupe carvédilol (n=14) et le groupe placebo (n=13). La diminution absolue de la FEVG dans le groupe carvédilol est de 0,9% (64,8% vs 63,9%) et elle est de 1,3% dans le groupe placebo (65,2% vs 63,9%) (p=0,84, non significatif).

 « Chez une seule patiente (placebo), on peut retenir le critère de cardiotoxicité : FEVG < 35% à la fin de l’étude », indique le Dr Avila.

Troponine et fonction diastolique sont moins perturbées dans le groupe carvédilol

En termes de critères secondaires, les dosages de TnI se sont avérés plus élevés dans les deux groupes à la fin des 6 mois, mais « l’augmentation était moindre dans le bras carvédilol, 26% des patientes avaient un taux >0,04ng/ml de TnI contre 40% dans le groupe placebo. Aussi, on a trouvé une plus faible incidence de dysfonction diastolique », précisent les auteurs. Mais, en l’absence de résultat significatif pour les critères primaires, les critères secondaires, encourageants, perdent de leur valeur.

Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes pour les dosages du BNP.

 
Chez une seule patiente (placebo), on peut retenir le critère de cardiotoxicité : FEVG < 35% à la fin de l’étude  Dr Monica Samuel Avil
 

Evénements cliniques

Deux décès sont survenus dans le groupe carvédilol et deux dans le groupe placebo, en rapport avec la progression du cancer. Un épisode de flutter auriculaire et une poussée d’insuffisance cardiaque sont survenus dans le groupe placebo. La tension artérielle et le rythme cardiaque étaient significativement plus bas dans le groupe carvédilol (dose moyenne administrée 18mg/j).

Nouvel essai manqué pour la prévention de la cardiomyopathie induite par les anthracyclines ?

Au final, pour les chercheurs, « l’augmentation atténuée » du taux de TnI dans le groupe carvédilol suggère un rôle protecteur à court terme du bêtabloquant sur les lésions myocardiques, sans que cela se traduise pour le calcul de la FEVG.

Au sujet du calcul de la FEVG, il peut être noté que l’équipe brésilienne n’a pas utilisé l’échographie tissulaire (Global Longitudinal Strain) plus précise pour évaluer le retentissement myocardique de l’anthracycline[2].

Pourquoi ces résultats négatifs ?

L’absence d’effet significatif du carvédilol serait due, ici, à l’incidence faible de la cardiotoxicité (à six mois) avec les doses utilisées d’anthracycline (240mg/m²). En effet, 86% des patientes n’ont pas eu à la fin des 6 mois de la chimiothérapie, de dysfonction systolique telle qu’elle est définie par les sociétés savantes : diminution de 10% ou FEVG <50% pendant le traitement[2]. Toutes les FEVG à la fin du protocole sont supérieures à 55%.

Ceci peut s’expliquer par le fait que les patientes ayant eu de la radiothérapie ont été exclues de l’étude. On connaît les effets toxiques myocardiques de cette association.

Aussi, pour le Dr Avila, cela renforce l’intérêt d’une titration faible/modérée de la dose d’anthracyclines.

En conclusion, ces résultats négatifs sur le court terme sont décevants. Reste le long terme et le casse-tête des cancérologues et cardiologues : traiter le cancer et protéger le cœur.

Avec les anthracyclines, il ne s’agit pas d’un effet secondaire résolutif mais bien d’effets toxiques irréversibles… On notera toutefois que si la chimiothérapie reste un passage thérapeutique obligé notamment chez les femmes jeunes atteintes d’un cancer du sein, les nouveaux traitements anticancers, telle l’immunothérapie, ont moins d’effets cardiaques.

 
L’absence d’effet significatif du carvédilol serait due, ici, à l’incidence faible de la cardiotoxicité (à six mois) avec les doses utilisées d’anthracycline (240mg/m²).
 

 

Cardioprotection médicamenteuse : d’autres alternatives ?

Pendant le congrès ACC 2018, un autre essai de cardioprotection, présenté en Late-breaking Clinical Trial Sessions par ME Guglin [4], a montré que l’association lisinopril et carvédilol avait un effet favorable sur la FEVG chez 460 patientes ayant un cancer du sein HER2 + traitées par le trastuzumab associé à l’anthracycline. L’étude poursuivie pendant deux ans n’a, cependant, pas montré d’efficacité quand le trastuzumab était utilisé seul….

Aussi, en 2016, une étude avec le métoprolol a abouti à la même conclusion du manque d’efficacité du bêtabloquant : PRADA trial[3]  pour lequel le calcul de la FEVG chez les 120 patientes avait été effectué par l’IRM. Dans ce même essai, G Gulati et collaborateurs ont noté, en revanche, l’efficacité du candésartan à 6 mois.

Au final, pour l’European Society of Cardiology[2], « les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (ou un sartan) et les bêtabloquants sont recommandés chez les patient(e)s ayant une insuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction myocardique à moins qu’il existe une contre-indication. » (Voir tableau)[2].  L’utilisation du dexrazoxane est nuancée, réservée à la prévention de la toxicité des anthracyclines chez l’enfant.

Tableau / ESC : stratégies de réduction de la cardiotoxicité induite pas la chimiothérapie

Chimiothérapie

Action cardioprotectrice potentielle

Toutes chimiothérapies

Identifier et traiter les facteurs de risque cardiovasculaires

Traiter les comorbidités

Allongement du QTc et torsade de pointes :

-éviter les médicaments induisant un allongement du QT

-Prendre en charge les anomalies métaboliques

Limiter l’irradiation cardiaque

 

 

Anthacyclines et analogues

Limiter les doses cumulatives (mg/m²) de :

-donorubicine <800 ;

-doxorubicine <360 ;

-épirubicine <720 ;

-mitoxantrone <160 ;

-idarubicine <150.

Modifier les conditions d’administration

Alternative : dexrazoxane

IEC ou ARA2

Bêtabloquants

Statines

Exercice aérobique

 

Trastuzumab

IEC

Bêtabloquants

 

 

L’étude a été financée par la Fundaçao de Amparo à Pesquisa do estado de Sao Paulo (FAPESP 2010/18078-8). Aucun des auteurs n’a de liens d’intérêt avec le sujet. Les laboratoires Baldacci ont fourni le carvédilol et le placebo utilisés dans l’étude. Le laboratoire Baldacci n’a participé à aucune des étapes de l’étude.

 

 

 

 

 

 

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