Instabilité des microsatellites : rechercher un syndrome de Lynch quel que soit le cancer

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

7 juin 2018

Chicago, Etats-Unis Une vaste étude génomique portant sur plus de 15 000 échantillons de tumeurs a montré que les patients dont les tumeurs avaient une instabilité des microsatellites (IMS) élevée avaient plus de risque d’avoir un syndrome de Lynch, une affection génétique héréditaire qui augmente le risque de développer un cancer.

En outre, ces données présentées au congrès de l’ASCO 2018.[1,2]montrent que les syndromes de Lynch toucheraient beaucoup plus de types de cancer qu’attendu.

Dr Shannon Westin

« Cette étude va changer les pratiques. Elle montre que les patients avec une forte instabilité des microsatellites devraient être testés pour le syndrome de Lynch quel que soit leur type de cancer », a commenté le Dr Shannon Westin (Centre anticancéreux MD Anderson, Etats-Unis), au nom de l’ASCO.

Dr Zsofia Kinga Stadler

« Diagnostiquer le syndrome de Lynch nous donne une opportunité unique, non seulement d’aider nos patients, mais aussi les membres de leur famille qui sont à risque, car leur risque de cancer peut être abaisser par une surveillance accrue et dans certains cas, une chirurgie préventive », a commenté l’auteur principal de l’étude, le Dr Zsofia Kinga Stadler (centre anticancéreux Memorial Sloan Kettering, New York, Etats-Unis).

 
Cette étude va changer les pratiques Dr Shannon Westin
 

« Avec l’avènement de la médecine de précision, de plus en plus de patients sont testés pour l’instabilité des microsatellites principalement pour voir si la tumeur pourrait être traitée par une immunothérapie déjà autorisée », a précisé le Dr Westin.

Syndrome de Lynch et instabilité des microsatellites

L’incidence du syndrome de Lynch dans la population générale est de 0,3 %. Il est responsable de 3 % de tous les cancers colorectaux (10% de risque de CCR à 50 ans et 40 % à 70 ans) et de l’endomètre. La recherche d’un syndrome de Lynch est donc systématique pour ces deux types de cancer. Cependant, les personnes avec un syndrome de Lynch ont aussi un risque plus élevé de développer d’autres cancers gastrointestinaux, des cancers de l’ovaire, du cerveau ou de la peau.

La marque génétique du syndrome de Lynch est l’instabilité des microsatellites (IMS) élevée. L’instabilité des microsatellites est un marqueur génomique associé à un défaut de réparation de l’ADN et donc à un grand nombre de mutations dans la tumeur. Aujourd’hui, l’IMS est de plus en plus recherchée en pratique clinique, en particulier aux Etats-Unis où la FDA a autorisé en 2017 l’immunothérapie par pembrolizumab (Keytruda®) pour toutes les tumeurs avec une IMS élevée quel que soit le cancer.

Dans l’étude, les chercheurs ont analysé plus de 15 000 échantillons de tumeurs collectés chez des patients atteints de plus de 50 différents types de cancers avancés. Pour cela, ils ont utilisé le test génomique MSK-IMPACT : séquençage à haut débit pour des centaines de mutations oncogéniques et autres modifications moléculaires comme l’IMS. Tous les participants de l’étude faisaient partie de l’étude prospective MSK-IMPACT et étaient traités au centre anti-cancéreux Memorial Sloan Kettering.

En parallèle, à partir d’échantillons sanguins, ils ont recherché les gènes dont l'altération est associée à l'existence d'un syndrome de Lynch (gènes de réparation des mésappariements de l'ADN ou MMR) : MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 et EPCAM.

Ils ont ainsi pu classer les tumeurs en trois groupes : pas d’IMS (<3 ; 93,2 %), IMS intermédiaire (3-9 ; 4,6%) et IMS élevée (≥ 10 ; 2,2%).

Un syndrome de Lynch a été identifié chez 16 % des patients qui avaient des tumeurs avec une IMS élevée, chez 1,9 % des patients qui avaient des tumeurs avec une IMS intermédiaire et chez 0,3 % des patients dont les tumeurs n’avaient pas d’IMS (même incidence que dans la population générale).

Comme attendu, près de 25 % des 1025 tumeurs avec IMS élevée/intermédiaires étaient des cancers colorectaux ou de l’endomètre. Cependant, 50 % des patients avec des tumeurs IMS élevée et chez lesquels un syndrome de Lync était identifié avaient des types de cancers jusqu’ici jamais ou rarement associés au syndrome de Lynch : mésothéliome, sarcome, corticosurrénalome, mélanome, cancer de la prostate ou cancer des cellules germinales de l’ovaire. Et parmi ces patients 45 % n’avaient pas les antécédents personnels ou familiaux requis pour lancer une recherche de syndrome de Lynch.

« Ce qui est important, c’est que près de 50 % des patients qui ont été diagnostiqués avec un syndrome de Lynch n’avaient pas des tumeurs habituellement associées à ce syndrome. Et, en outre, près de 50 % de ces patients n’auraient été dépistés car ils ne répondaient pas aux critères de dépistage. Nous ne recherchons un syndrome de Lynch que pour la partie émergée de l’iceberg mais sous la surface, il y a un plus grand nombre de patients qui devraient être testés », a commenté le Dr Westin.

« La recherche de l’instabilité des microsatellites est une stratégie qui peut immédiatement être implémentée dans notre pratique. Elle n’a pas seulement une implication thérapeutique mais aussi des implications en termes de prévention (dépistages fréquents, chirurgie préventive) », a conclu le Dr Westin.

 
Nous ne recherchons un syndrome de Lynch que pour la partie émergée de l’iceberg mais sous la surface, il y a un plus grand nombre de patients qui devraient être testés Dr Westin
 
L’étude a reçu des financements de la fondation Romeo Milio Lynch Syndrome, du centre Marie-Josée and Henry R. Kravis, du centre Robert and Kate Niehaus, de la fondation Fieldstone Family, et des bourses Stand Up to Cancer Colorectal Cancer Dream Team Translational Research (SU2C-AACR-DT22-17) et du NIH/NCI (P30 CA008748). 

Shannon Westin a des liens d’intérêts avec AstraZeneca, BioAscent, Casdin Capital, Clovis, Oncology, Genentech, Gerson Lehrman Group, Medivation, Medscape, Ovation Sciences, Roche, Vaniam Group, Vermillion, Watermark Research Partners, Bayer, Biomarin, Celgene (I), Critical Outcome Technologies, GlaxoSmithKline, Karyopharm Therapeutics (I), Kite Pharma (I), Merck, Novartis, Tesaro.

 

 

 

 

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