Cystite : 5 jours de nitrofurantoïne font mieux qu’une dose unique de fosfomycine-trométamol

Dr Isabelle Catala, avec Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

27 avril 2018

Genève, Suisse -- Traiter les femmes qui souffrent de cystite aiguë simple par 5 jours de nitrofurantoïne (Furadantine®) permet de meilleurs résultats cliniques et biologiques à 28 jours qu’une prescription de dose unique de fosfomycine-trométamol (Monuril®) selon le résultat d’une étude menée en Suisse sur 513 patientes. Quatre semaines après la prescription, 70 % des femmes sous nitrofurantoïne étaient cliniquement et biologiquement guéries contre 58 % de celles sous fosfomycine.

Les résultats sont publiés dans le JAMA [1] et s’accompagnent d’un éditorial [2]. L’étude fait aussi l’objet d’une présentation en ligne par le premier signataire du papier, le Dr Angela Huttner (CHU de Genève, Suisse) [3].

Augmentation des résistances ?

En Suisse, et dans les recommandations européennes publiées en 2010 [4], le traitement de première intention des cystites simples passe soit par la nitrofurantoïne (100 mg 2 fois par jour pendant 5 jours) soit par l’association fosfomycine-trométamol (3 g en dose unique).

Le travail coordonné par le Dr Angela Huttner avait pour but d’évaluer l’intérêt de cette prescription en pratique quotidienne urologique : y a-t-il des signes de moindre efficacité en raison d’une augmentation des résistances ?  Il est vrai que seul un petit nombre d’études s’était intéressé à l’effet à moyen terme de l’utilisation de ces médicaments qui sont commercialisés depuis 1953 pour la nitrofurantoïne et 1971 pour la fosfomycine-trométamol.

Rappelons, qu’en France, la prescription de nitrofurantoïne pendant 5 jours n’est possible qu’en troisième intention [5]et sa prescription est très surveillée en raison d’un mésusage important ayant conduit à une mise au point par l’ANSM en 2016.

E coli prédominant

L’étude a été menée entre 2013 et 2017 dans 3 sites (Suisse, Pologne et Israël). Etaient incluses des femmes de plus de 18 ans présentant une cystite simple associant des signes cliniques (dysurie, urtenturie, polyurie et sensibilité pelvienne) à une bandelette urinaire positive. Elles étaient âgées en moyenne de 44 ans, 90 % d’entre elles avaient déjà reçu des antibiotiques au cours de l’année précédente, leur risque d’antibiorésistance était donc majoré. Dans cet essai randomisé en ouvert, sur les 513 participantes, 255 ont reçu de la nitrofurantoïne (100 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) alors que 258 ont reçu une dose unique de 3 g de fosfomycine par voir orale. Parmi les bactéries en cause dans la cystite, E coli était prédominant (61 %), suivaient Klebsiella spp, Enterococcus spp et Porteus spp. De 2 à 12 % des E coli étaient producteurs de bêta-lactamases, selon les hôpitaux inclus et 10 à 20 % étaient considérés comme résistants aux fluoroquinolones après le premier ECBU.

Meilleure efficacité clinique de la nitrofurantoïne

Les patientes ont été revues cliniquement à 14 et 28 jours, un ECBU a aussi été pratiqué en fin de surveillance. Quatre semaines après l’administration du traitement, 70 % des femmes sous nitrofurantoïne ne présentaient plus de signes cliniques contre 58 % de celles sous fosfomycine-trométamol. A 14 jours, ces chiffres s’établissaient respectivement à 75 % et 66 %.

L’effet de la nitrofurantoïne était même encore plus prononcé dans l’analyse en sous-groupe chez les patients infectés par Escherichia coli, puisque 78% (n = 80/103) vs 50% (n = 55/111) des patients sous nitrofurantoïne vs fosfomycine avaient bénéficié d’une guérison clinique (différence, 28% [IC95%, 15%-40%]; P < 0,001).

En dépit d’une meilleure efficacité clinique de la nitrofurantoïne, aucune différence significative n’a été observée en termes de durée des symptômes (4 jours vs 3) ou de l’apparition d’une pyélonéphrite (0,4% vs 2%) entre le groupe recevant de la nitrofurantoïne ou de la fosfomycine.

 
Quatre semaines après l’administration du traitement, 70 % des femmes sous nitrofurantoïne ne présentaient plus de signes cliniques contre 58 % de celles sous fosfomycine-trométamol.
 

Parallèle de la réponse clinique et microbiologique

Sur le plan microbiologique (critère secondaire), de façon similaire à la réponse clinique, les patientes recevant de la nitrofurantoïne (129/175 [74%]) comparées à celles recevant de la fosfomycine (103/163 [63%]) étaient plus fréquemment reconnues comme guéries, microbiologiquement parlant, à 28 jours, quand on tenait compte de celles avec une culture positive à l’inclusion (différence, 11% [IC95%, 1%-20%]; P = 0,04). Un résultat que l’on retrouve d’ailleurs déjà à 14 jours.

En ce qui concerne la résistance microbienne, 2 patientes sous nitrofurantoïne ont développé des souches résistantes mais aucune sous fosfomycine.

Peu d’effets indésirables

Par ailleurs, peu d’effets secondaires ont été décrits (de l’ordre de 7% dans les deux groupes) et essentiellement gastro-intestinaux. « On craint beaucoup les effets secondaires de la nitrofurantoïne en termes d’hépatotoxicité et de fibrose pulmonaire, mais on ne voit aucun de ces effets lorsque l’on donne la nitrofurantoïne sur une courte durée. C’est vraiment lorsqu’elle est donnée en prophylaxie pendant des mois entiers qu’elle peut avoir des effets catastrophiques » a indiqué le Dr Huttner dans sa présentation orale des données de l’étude [3].

Parmi les limites de l’étude, la principale était sans aucun doute sa réalisation en ouvert – fabriquer le prix d’un sachet de fosfomycine-placebo aurait coûté le quart du budget de l’étude, souligne la chercheuse. Tandis que les éditorialistes mentionnent un autre biais possible, à savoir le fait que seuls 76% (n = 194/255) et 71% (n = 183/258) des patientes des groupes nitrofurantoïne et fosfomycine, respectivement, avaient des cultures positives à l’inclusion, suggérant que beaucoup de patients puissent avoir présenté des symptômes urinaires d’origine non infectieuse [2].

Changer les recos ?

Pour les auteurs, ces résultats montrent que, « chez les femmes avec une cystite simple, un traitement de 5 jours par nitrofurantoïne, comparé à une dose unique de fosfomycine, entraine une bien meilleure résolution clinique et microbiologique de l’infection à 28 jours ».

Les éditorialistes, Rupak Datta et Manisha Juthani-Mehta (Yale School of Medicine, New Haven) ajoutent « dans les régions du monde où la sensibilité à la nitrofurantoïne est préservée, et en particulier lors d’infections à E coli, la nitrofurantoïne pourrait être le traitement de choix [2] ».

Dans un commentaire oral, le Dr Huttner va encore plus loin, suggérant que ces données puissent même influer sur les recommandations suisses en faveur de la nitrofurantoïne [3].

 

Les recommandations françaises HAS 2016

Pour affirmer qu’il existe une cystite simple, l’examen diagnostic de référence reste la bandelette urinaire. Lorsque celle-ci est positive, le traitement de première intention passe par l’association fosfomycine-trométamol (Monuril®) en dose unique (3 g). Ce traitement, qui n’est doté d’aucun effet sur le microbiote, est bien toléré et l’incidence des résistances bactériennes est faible (5%).

La pivmecillinam (Selexid®) prescrite sur une durée de 5 jours est le traitement de deuxième intention. Elle est elle aussi bien tolérée, sans effet sur le microbiote mais 20 % des bactéries y sont résistantes.

En cas d’échec – et en dernier recours – une prescription de fluoroquinolones à dose unique (ciprofloxacine ou ofloxacine) ou de nitrofurantoïne pendant 5 jours est possible. Le premier de ces deux traitements est associé à un taux de résistance faible (moins de 5 %) mais à un effet important sur le microbiote. Quant au deuxième, « malgré plus de 30 années d'utilisation, la fréquence de la résistance à la nitrofurantoïne n'a pas augmenté, indiquait la Société de pathologies infectieuses de langue française (SPILF) en 2015 [6]. Ainsi, en 2011, la sensibilité de E. coli à la nitrofurantoïne était de 98,15 % et de 98,7% dans les réseaux AFORCOPI-BIO et MEDQUAL respectivement ».

 

 

L’étude a été financée par la Commission Européenne et le gouvernement polonais. Le Dr Huttner n'a pas de liens d’intérêt à déclarer. Ceux des autres auteurs sont listés dans le papier du JAMA.

 

 

 

 

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