Mélanome: le pembrolizumab en concurrent du nivolumab comme adjuvant

Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

27 avril 2018

Chicago, Etats-Unis L’administration en adjuvant de l’anticorps anti-PD1 pembrolizumab (Keytruda®, Merck) réduit le risque de récidive ou de décès de 43% après résection de métastases chez les patients atteints de mélanome de grade III, à haut risque de récidive, selon l’essai de phase 3 KEYNOTE-054/EORTC 1325-MG.

Les résultats de cette étude ont été présentés par le Pr Alexander Eggermont (Gustave Roussy, Villejuif) lors du dernier congrès de l’American Association for Cancer Research (AACR 2018) [1]et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine [2]. Ils devraient conduire à une AMM de l’anticorps comme adjuvant.

Le risque de récidive reste élevé chez les patients atteints de mélanome de stade III, même après intervention chirurgicale. Cinq ans après l’opération, près de 70% des patients présentant un mélanome de stade IIIb et 90% de ceux avec un mélanome de grade IIIc sont confrontés à une récidive.

Troisième immunothérapie en adjuvant

Actuellement, pour réduire ce risque, deux immunothérapies sont autorisées aux Etats-Unis en traitement adjuvant des mélanomes au stade III: l’ipilimumab ((Yervoy®, Bristol-Myers Squibb), malgré une toxicité significative, et le nivolumab (Opdivo®, BMS), un anti-PD1 qui s’est avéré plus efficace (+35% de survie sans progression) et mieux toléré que l’ipilimumab.

En Europe, ces deux immunothérapies ne sont pas encore approuvées dans cette indication. Pour améliorer le pronostic, les seules options disponibles sont l’interféron alpha 2b, avec des résultats peu satisfaisants, et l’association dabrafenib/trametinib (Mekinist®, GlaxoSmithKline) plus concluante, mais seulement en cas de mutation BRAF(+) (baisse de 53% du risque de récidive).

Menée par le Pr Eggermont et ses collègues, l’essai KEYNOTE-054/EORTC 1325-MG est une étude internationale randomisée en double aveugle qui a inclus 1 019 patients opérés d’un mélanome envahissant les ganglions lymphatiques au niveau du cou, des aisselles ou de l’aine. Le mélanome était considéré comme à haut risque de récidive après résection.

« Le risque de récidive dépend du nombre de ganglions lymphatiques atteints et du volume tumoral. Les patients sont considérés comme à risque élevé lorsqu’un ou plusieurs ganglions présentent des métastases de taille supérieure à 1 mm », a expliqué le Pr Eggermont lors d’une conférence de presse.

Meilleurs résultats pour PD-L1(-)

Les patients ont été randomisés pour recevoir après traitement chirurgical, soit du pembrolizumab à 200 mg, soit un placebo, à raison d’une injection répétée toutes les trois semaines pendant un an. Selon un protocole en cross-over, les patients sous placebo présentant une rechute ont ensuite été traités par l’anticorps.

A un an, le taux de survie sans récidive est de 75,4% dans le groupe sous pembrolizumab, contre 61% dans le groupe contrôle. Après 18 mois de suivi, les taux de survie sans récidive  sont respectivement de 71,4% et 53,2%. Chez les patients recevant l’immunothérapie, le risque de rechute est ainsi réduit de 43%.

La réponse au traitement dépend également du niveau d’interaction entre le récepteur PD1 présent à la surface des lymphocytes T et son ligand PD-L1 exprimé par les cellules tumorales. Ainsi, l’étude montre que les patients PD-L1 négatif, qui sont majoritaires (n=853), ont un risque de récidive réduit de 53%, contre 46% pour ceux PDL-1 positif (n=116).

Lever l’immunosuppression

 

Tout comme le nivolumab, le pembrolizumab restaure l’activité anti-tumorale en bloquant le récepteur de mort programmé PD-1 exprimé à la surface des lymphocytes T et d’autres cellules immunitaires. La liaison entre PD-1 et PD-L1 à la surface des cellules tumorales induit une forme de tolérance immunitaire par inactivation lymphocytaire.

L’ipilimumab est un autre inhibiteur de check point immunitaire visant, quant à lui, l’antigène CTLA-4 présent à la surface des lymphocytes T cytotoxiques. Lorsque cet antigène se fixe à certains récepteurs des cellules présentatrices d’antigènes, la réponse des cellules T est inhibée.

« Ces résultats sont très prometteurs pour ces patients à risque. Ils devraient amener le laboratoire pharmaceutique à déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication. Il faut maintenant plus de recul pour pouvoir estimer le bénéfice sur la survie globale », estime le Pr Eggermont.

En post-opératoire ou après récidive?

Reste à connaitre également les résultats concernant les patients sous placebo ayant bénéficié de l’immunothérapie après rechute. « Cela nous permettra de déterminer s’il est plus bénéfique d’initier le traitement immédiatement en post-opératoire ou de traiter uniquement les patients au moment de la rechute ».

En ce qui concerne la sécurité, 14,7% des patients traités par pembrolizumab ont présenté des effets indésirables de grade 3 ou 4, contre 3,4% dans le groupe contrôle. Les résultats concernant ces effets secondaires apparaissent ainsi similaires à ceux observés avec le nivolumab, l’autre anticorps anti-PD1.

Des troubles endocriniens de grade 1 ou 2 ont également été rapportés chez 23% des patients traités, contre 5% avec placebo. Le pembrolizumab est également associé à davantage de colite de grade 3 et 4 (7,1% contre 0,6%), de pneumonie (0,8% contre 0%) et d’hépatite (1,4% contre 0,2%).

 
Ces résultats devraient amener le laboratoire à déposer une demande d’AMM. Il faut maintenant plus de recul pour pouvoir estimer le bénéfice sur la survie globale  Pr Alexander Eggermont
 

Quelle place en cas de mutation BRAF?

Compte tenu d’une meilleure tolérance par rapport à l’anticorps anti CTLA-4 ipilimumab, « l’immunothérapie anti-PD1 semble préférable en adjuvant après résection d’un mélanome à haut risque », a affirmé le Dr Michael Postow (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, Etats-Unis), auprès de Medscape édition internationale [3].

Selon lui, l’efficacité du pembrolizumab et du nivolumab apparait assez similaire. Il faudrait toutefois une étude comparative pour le confirmer. La différence majeure réside dans la fréquence d’administration du traitement (une injection toutes les deux semaines pour le nivolumab et toutes les trois semaines pour le pembrolizumab).

Si l’inhibition de PD-1 se profile comme une option thérapeutique de choix pour les patients sans mutation V600 sur BRAF, il reste à évaluer sa place en cas de mutation BRAF(+), par rapport à la bithérapie ciblée dabrafenib/trametinib, légèrement plus efficace, mais a priori moins bien tolérée.

 

 

Cette étude a été financée par le laboratoire Merck.

Le Pr Eggermont a déclaré des liens d’intérêt avec Actelion, Agenus, Bayer, BMS, GSK, Incyte, Merck, Pfizer et Sanofi.

 

 

 

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....